刘振昆 杨玉涛 陈菲菲 刘威 肖露露 冷德勤 黄颖△

(1.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550003)

目前RA的发病机制尚不明确,故尚无根治的方法。规范的药物治疗可以帮助患者实现临床缓解。中医将RA归属于“痹症”范畴,又有称“历节”、“白虎风”等。《素问·痹论篇》关于痹症的记载,是中医治疗痹证的先驱,亦是后世治疗痹症的奠基[1]。现代名老中医药专家焦树德教授通过对古典医籍的研究,结合在长期的临床实践,提出“尪痹”这一病名。藤类中药是传统中药的重要组成部分,随着分子生物学的逐渐发展,藤类药及藤类制剂成为近年来在临床及实验研究中的热门药物,基于现代药理研究,已证明藤类药物具有抗炎、止痛、调控免疫等治疗作用,具有无不良反应或不良反应小的优势。本文旨在阐述藤类药治疗RA的研究进展。

1 藤类药物治疗RA的理论依据

痹症之本是人体正气不足,气血亏虚,营卫、脏腑失调,其标为风寒湿等外邪乘虚而入所致,阻碍肢体经脉气血正常运行,久痹痰湿瘀血内生,气血不荣不畅,其临床表现以肢体肌肉关节肿痛、屈伸不利,甚则关节变形为主要特征。《素问·痹论篇》记载:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。其风气胜者为行痹,寒气胜者为痛痹,湿气胜者为着痹也”。文中强调了痹症的发生与营卫运行失常,与风寒湿气杂合,发而为痹。行痹主要为风邪所乘,表现为关节游走性疼痛。痛痹以寒邪为胜,寒为阴邪,其性收引凝滞,气血不通,不通则痛,表现为关节冷痛,痛无定处,遇寒加重,得热则减。着痹主因湿邪,其性黏滞,气血难行,表现为关节重着疼痛,痛有定处,关节屈伸不利。痹症病机复杂,常常两邪、三邪合而为病,两邪合并时又有一邪偏重的表现。外感邪气是痹症的外在因素,但是痹症的外邪不仅只有风寒湿三邪,热邪也会导致痹症的发生,常与湿邪为伍合为湿热。《素问·四时刺逆从论》指出:“厥阴有余病阴痹,不足病生热痹。”强调人体存在不同的先天条件,体质各有偏颇,感受病邪性质也有所不同。素体阳盛者,易感湿热;风寒湿邪入里化热,或病久不愈郁而为热。温病学派吴鞠通在《温病条辨》中呈现了湿热痹的表现,色灰目黄,主湿中生热;寒战热炽,提示病位在经络;骨骱烦疼,知其为痹症。不宜只用治湿热之药,还需循经入络。明代《证治准绳》亦云:“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也,肾虚其本也”,提出了肾虚是痹证的发病之本。痹证是骨与关节的病变,肾主骨生髓,肾虚则骨弱而关节不坚,易感寒湿毒邪而致邪气郁滞,痹阻关节,深入经遂,久则邪气郁结,关节肿痛、变形。贵州因其独特的地理环境,藤类药物资源丰富,贵州苗族同胞常运用藤类药物治疗痹症。《本草纲目》总结藤类药物的功效:“藤类药物以其轻灵,易通利关节而达四肢。”中医善取象比类,藤类药物外形蔓延缠绕,形似人体经络网络全身,与关节经络同气相求,善祛风除湿、疏通经络,多能通经入络[2]。藤类药的应用体现了中医络病证治特色,也体现了“久病入络”的思想以及络病以通为用的治疗原则。大多数藤类药物善治风湿,一些可温经散寒,一些可清热解毒,然均有祛风除湿、活血化淤、通络止痛等功效。藤类药物的药性与药效之间存在一定的联系,藤类中药以温性居多,味苦、辛居多,苦善燥湿,辛能行散。因此,临证选用藤类药时,还需将药性与相应的证型结合,充分最大程度发挥其疗效。

2 藤类药物治疗RA的相关临床研究

藤类药物治疗RA具有代表性的药物为雷公藤。雷公藤在RA治疗中具有抗炎、抑制细胞级体液免疫、抗细胞增殖等多种生物活性,雷公藤单药、复方及其衍生物是治疗RA最常用的植物药。管咏梅[3]等分析总结雷公藤中药配伍规律,内服时多配伍甘草、补虚类中药,外用时配伍乳香、没药等活血化瘀药。雷公藤药酒口服及外敷加中频治疗,使雷公藤直接作用于局部关节,在发挥药效的同时减少了雷公藤的副毒作用。廖子鸿等[4]的研究结果显示,与单纯使用MTX组相比,两种药物联合应用可增强药物抗炎活性和免疫抑制作用,患者晨僵症状、疼痛评分改善更显着,这与王萍[5]等人的临床研究结果一致。雷公藤多苷联合来氟米特治疗RA不仅可以缓解临床症状,降低急性期炎症指标,且不增加胃肠道反应、肝功能异常等不良反应发生率[6]。黑骨藤是常用于治疗RA较为成熟的藤类药物。曹彩金等[7]采用黑骨藤追风活络胶囊联合MTX治疗RA,与MTX单药治疗比较,可更有效降低患者DAS28评分及IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子。刘卓枫等[8]通过回顾性研究,根据最小绝对收缩选择算子(LASSO)回归法及ROC曲线分析黑骨藤追风活络胶囊联合枸橼酸托法替布治疗寒痹证RA的疗效相关影响因素,构建了短期疗效预测模型。徐晖等[9]运用以黑骨藤为主药的金乌健骨胶囊治疗寒湿痹阻型RA患者,取得良好的临床疗效及安全性,与来氟米特联用可起到减毒增效的作用。青风藤及其复方制剂用于痹症的治疗历史悠久。王英等[10]用正清风痛宁注射液穴位注射治疗RA,总有效率为92.0%。何海洲等[11]运用含青风藤的复方联合西药治疗RA,疗效优于单用西药治疗,体现了中西医结合治疗RA优势互补的特色。此外青风藤还可用于肿痛关节的外敷,胡竹芳等[12]将二乌清风藤鸡血藤调成散剂外敷于RA患者受累关节,可显着减轻关节肿胀、缩短晨僵时间,降低VAS评分,且安全,经济。此外,其他藤类药物也常用于RA的治疗中,宋万雄[13]采用桑枝、鸡血藤、天仙藤等多种藤类药物配合虫类药全蝎、蜈蚣治疗RA,患者关节肿痛明显改善。林昌松教授在多年的实践中发现,南蛇藤具有较好的祛风湿、活血消肿功效,其可能的作用机制为NF-κB、NO、IL-1等炎症介质[14]。张炳厚教授认为藤类药可起到治病及引经的双重作用,对于肢体症状重者,重用五皮五藤饮中的藤类药,忍冬藤、络石藤等善清热通络,鸡血藤善养血通路[15]。孟凤仙教授自拟忍冬藤、桑枝、蛇莓等药物组成经验方“藤莓汤”,治疗痰瘀痹阻,热毒炽盛,通过临床观察,该方可明显改善RA活动期关节红肿、胀痛等症状,降低血清血沉、C反应蛋白、类风湿因子水平,并在动物实验中得到证实[16]。

3 藤类药物治疗RA的实验研究

赵太平等[17]研究报道雷公藤多苷对大鼠关节具有保护作用,通过观察胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠踝关节组织病理切片和大鼠关节X线,发现雷公藤治疗组大鼠滑膜增生减少,骨侵蚀不显,提示雷公藤多苷其抗风湿的机制可能是促进滑膜细胞凋亡,抑制炎性因子的过表达,达到减缓骨破坏的目的。相关研究[18]表明,雷公藤生品和莱菔子炮制品可以通过调节免疫调节显着增加CIA大鼠CD4+细胞数量,降低CD8+细胞表达,维持CD4+/CD8+平衡,同时抑制NF-κB信号通路,下调血清炎性细胞因子活性。Y.Ling等[19]通过网络药理学筛选出雷公藤的主要活性成分山奈酚,并通过培养成纤维样滑膜细胞进行验证,证实山奈酚是雷公藤抗成纤维样滑膜细胞和TNF信号通路的有效成分,并参与调控AKT1、JUN、CASP3、TNFR1、TNFR2、IL-6、TNF-α的表达,山奈酚用于RA的治疗,可避免雷公藤的生殖毒性,具有良好的临床研究前景。秦晴等[20]研究发现海风藤正丁醇提取物能有效的调控CIA大鼠关节滑膜组织中NF-κB、IκB和IκK的表达,说明其抗炎作用可能是通过调节NF-κB通路相关蛋白水平表达实现的。青风藤中的青藤碱具有显着的抗炎镇痛等作用,黄春桃[21]等将厚藤水提物干预风湿寒、热痹证大鼠模型,发现其具有一定的抗炎作用,其机制可能与下调大鼠血清IL-1β、前列腺素(PG)E2表达,改善关节软骨损伤有关。槌果藤是维吾尔医学常用于RA治疗的维药,槌果藤可有效地降低佐剂性关节炎大鼠血清TNF-α、免疫细胞间黏附分子的变化水平,滑膜组织中淋巴细胞浸润明显改善,软骨破坏减轻[22]。王博等[23]研究发现复方黑骨藤有效成分能通过纠正CIA大鼠紊乱的肠道菌群,调节免疫失衡,从而发挥治疗RA的作用。黑骨藤追风活络胶囊能通过调节PI3K/AKT/HIF-1α轴,下调下游蛋白p-PI3K、p-AKT、HIF-1α、Bcl-2,上调Bax蛋白,促进滑膜细胞凋亡,同时调节Th1/Th2细胞及Th17/Treg细胞,抑制炎症反应。X.M.Yao等[24]研究发现苗药五藤膏可能通过调节分化改善CIA动物217/Treg细胞的失衡,从而减轻关节炎症和骨破坏。D.Lu等[25]研究发现,含黑骨藤、青风藤的苗药金乌健骨汤可通过抑制IL33-ST2信号活化,下调炎性细胞因子水平而发挥抗RA滑膜细胞增殖及抗炎作用。

4 结 语

综上所述,藤类药治疗RA具有一定临床疗效,其作用主要通过介导机体免疫应答,调节细胞因子表达,抗新生血管形成,抑制滑膜细胞增生,延缓关节骨破坏,从而达到治疗和缓解RA的目的。我国中药民族药资源丰富,但因剂型、质控标准、疗效评价等不统一,限制了其发展,若能够在临床及基础方面进行深入挖掘,从藤类药物中寻找更加安全有效的RA治疗药物,具有非常广阔的应用前景。