甲状腺恶性肿瘤术后难治性低钙血症一例并文献复习

何石养,张勇军,梁亚平,李 均

(1.遵义医科大学第五附属(珠海)医院,广东 珠海 519000;2.遵义医科大学珠海校区 中药应用与研究重点实验室,广东 珠海 519000)

甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,HP)是一种少见的内分泌疾病,其特征是与高磷血症相关的低钙血症,是由于甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平缺失或靶细胞对PTH反应缺陷所致[1]。HP的主要生化表现除了低钙血症和高磷血症以外,还有PTH水平减低或检测不到以及25-羟基维生素D水平低。颈前手术尤其是甲状腺恶性肿瘤手术是HP的常见病因。本文报道1例甲状腺恶性肿瘤术后出现顽固性低钙血症HP患者的诊疗经过,分析该病例的临床资料并对相关文献进行复习,以期为临床诊治提供借鉴经验。

1 病例介绍

1.1 病例资料 患者,女,14岁,因“甲状腺恶性肿瘤术后6 d,口周、四肢麻木1 d”入院。患者于6 d前因甲状腺恶性肿瘤行甲状腺全切除术(术后病理:甲状腺乳头状癌),术前甲状旁腺素5.72 pmol/L(1.6～6.9),术后72 h内甲状旁腺素0.53 pmol/L,提示甲状旁腺受损。术前血钙2.33 mmol/L,术后当天未查血钙,术后第1天开始予静脉补钙,术后48 h患者开始有轻微口周及四肢麻木表现,查血钙1.94 mmol/L,遂加用“骨化三醇0.25 μg bid、葡萄糖酸钙1.0 g tid”治疗,症状缓解后出院。出院1 d后患者再次出现口周、四肢麻木,且症状逐渐加重,伴有双下肢肌肉抽搐,无意识障碍,无肢体乏力,无恶心、呕吐,无咳嗽、咳痰以及胸闷、气促等不适,休息后症状不能缓解,家属遂送患者至我院急诊就诊,急诊查血电解质:钙1.85 mmol/L(2.10～2.80),磷2.21 mmol/L(1.03～1.86),镁0.83 mmol/L(0.50～0.90)。予“10%葡萄糖注射液250 mL+10%葡萄糖酸钙注射液20 mL”静滴后症状无缓解,遂以“低钙血症”收住院。查体:T 36.5℃,P 72次/min,R 20次/min,BP 114/73 mmHg。神志清醒,发育正常,查体合作。心肺腹查体未见异常。入院后完善相关检查,25-羟基维生素D 32.56 nmol/L(≥75),甲状旁腺素<5 pg/mL(15～65),予“10%葡萄糖注射液500 mL+10%葡萄糖酸钙注射液20 mL qd”静滴,同时予“碳酸钙D3片(每片含元素钙600 mg,维生素D3 125 IU)1 200 mg bid和骨化三醇0.25 μg tid”口服补钙治疗。入院后第2天复查血电解质:钙1.80 mmol/L,磷2.41 mmol/L,镁0.83 mmol/L。第3、4天分别复查血电解质:钙1.88 mmol/L,磷1.97 mmol/L,镁0.82 mmol/L;钙1.89 mmol/L,磷1.95 mmol/L,镁0.82 mmol/L。患者口周、四肢麻木症状改善,无肌肉抽搐表现后要求出院。住院期间患者补钙每日约3 g,骨化三醇每日0.75 μg,虽然患者手足抽搐缓解口周麻木改善,但口周麻木症状未完全缓解,且出院当天血钙与入院前相比未见明显改善,患者由于个人原因要求出院,但有再次出现低钙血症症状加重而反复住院的可能。因血钙增加不理想,出院后增加普通维生素D(维生素D3)5 000 IU/d,继续予碳酸钙D3 1 200 mg bid和骨化三醇0.25 μg tid补钙治疗。1周后复查血钙正常,口周、四肢麻木等低血钙症状消失。予调整用药为葡萄糖酸钙 1.0 g bid和骨化三醇0.25 μg bid,普通维生素D 5 000 IU/48 h。约1月后复查血电解质:钙2.10 mmol/L,磷1.93 mmol/L,镁0.82 mmol/L。

1.2 文献资料

1.2.1 纳入及排除标准 纳入标准:甲状腺或/和甲状旁腺手术后给予大剂量的钙剂及活性维生素D仍无法纠正低血钙症状的顽固性低钙血症患者。排除标准:甲状腺或/和甲状旁腺手术后顽固性低钙血症患者未提及治疗方案或未能统计具体使用普通维生素D患者数量的文献及病例。

1.2.2 文献检索 以“甲状旁腺功能减退症”或“术后”和“难治性低钙血症”或“顽固性低钙血症”为检索词在中国期刊全文数据库、万方数据库、中国维普数据库,以“hypoparathyroidism”或“postoperative”和“refractory hypocalcemia”或“intractable hypocalcaemia”为检索词在PubMed上检索自建库至2023年5月的文献,共检索到符合条件的国内外文献17篇[2-18],共报道了术后HP难治性低钙血症28例,加上本例共29例,22例为单纯甲状腺或/和甲状旁腺手术,7例合并肾移植术。

29例术后难治性低钙血症患者中,全部常规补充大剂量的钙+活性维生素D,每日补元素钙2.7～6 g。极个别达到每日8 g,每日补充活性维生素D 0.25～2.0 μg,无效或效果不佳后再考虑使用激素替代或其他治疗方法,其中2例加用了普通维生素D可纠正低钙血症,不需激素替代治疗;22例需使用激素替代治疗(有2例加用了普通维生素D,2例最终需行同种异体甲状旁腺移植才能使血钙达标);1例口服大剂量钙及活性维生素D无效后改为口服氯化钙及活性维生素D可纠正低血钙;4例通过补充大剂量钙剂及活性维生素D后可使血钙趋于稳定,未使用普通维生素D及激素替代,但钙的用量最高达5.8 g/d,活性维生素D的用量最高达2 μg/d。需要特别指出的是29例患者中只有4例加用了普通维生素D,可见普通维生素D的使用不被重视。

2 讨论

HP为少见病,多数国家和地区未对其患病率进行调查。估计患病率,在美国为37 /10万,丹麦为22 /10万[19]。我国缺少HP的流行病学调查信息,但术后HP患者逐年增多,已成为颈前手术尤其是甲状腺恶性肿瘤手术面临的主要临床问题之一。

甲状腺恶性肿瘤手术是HP常见的原因,术后低钙血症持续时间≤12个月为短暂性HP,术后低钙血症持续时间>12个月为慢性HP,术后慢性HP可通过术后12～24 h内的血清 PTH <10 pg/mL来预测[20-21]。短暂性HP和慢性HP发生率分别为14%～43%、1%～25%[22]。术后HP急性低钙血症患者以口周和四肢麻木、感觉异常、肌肉痉挛及手足抽搐等低钙血症症状为主要临床表现,少数患者可出现癫痫发作、心律失常、气管痉挛及喉痉挛[23]。长期慢性低钙血症患者可出现异位钙化、牙齿骨骼异常、脆甲症、白内障及精神异常等表现[24-26]。临床症状是否出现或症状的严重程度与血钙下降的程度、速度以及低钙血症持续的时间密切相关。慢性低血钙患者可无临床症状,只有当血钙降至一定程度时才会出现神经肌肉兴奋性增高的临床症状。高血磷一般无临床症状,但血磷持续的升高会使器官软组织发生异位钙化从而损害器官的功能,并且这种损害是不可逆的,伴有慢性低镁血症的HP患者临床症状可能会更重。

目前,HP的治疗方法包括常规治疗和PTH激素替代治疗等。基于对文献的系统评价和荟萃分析,专家共识建议将常规治疗作为一线治疗,而不是给予价格昂贵的PTH替代治疗[26]。只有在常规治疗效果不佳的情况下,才会考虑使用PTH以改善患者的生化指标。HP的治疗选择有限,常规治疗包括补充钙和活性维生素D[27-28],以将血钙维持在正常低值或比正常值略低的水平,同时避免继发的高钙血症及高钙尿症。①钙的补充:每日钙摄入量因年龄、性别和国家而异,但HP患者的每日剂量取决于其钙血症和钙尿症。患者通常每天需要补充0.5～3 g钙,分为2～3次随餐口服,每天最多可补充9 g钙。对于甲状腺全切除术后PTH水平<10 pg/mL的患者,最新共识建议每天摄入2～3 g钙。但大剂量补充钙需严密监测血钙、尿钙水平并定期检查肾脏彩超。在急性症状或显着低钙血症(钙<1.8 mmol/L)的情况下,可将1～2 g葡萄糖酸钙加至50 mL生理盐水或5%葡萄糖注射液中缓慢静脉注射(10～20 min)。急性给药仅维持血钙数小时,随后应在8～10 h内输注0.5～1.5 mg/(kg·h)的钙维持,并应优化口服补钙方案[19,26]。②维生素D的补充:包括活性维生素D或其类似物(骨化三醇/阿法骨化醇)、普通维生素D(维生素D2/D3)。目前活性维生素D或其类似物仍是指南推荐用于治疗HP的首选维生素D补充剂。骨化三醇总剂量0.25～3 μg/d,分次给药。阿法骨化醇,0.5～6 μg/d。为使25-羟基维生素D水平维持在目标值范围内,常需使用普通维生素D,维生素D3的剂量为1 000～100 000 IU/d,维生素D2的剂量为50 000 IU/W～50 000 IU/d,普通维生素D的用量需根据25-羟基维生素D的水平进行调整[26,28]。

虽然普通维生素D应用于HP的治疗已经写进最新的指南和共识,但却未将补充普通维生素D放在重要位置,指南指出临床上若活性维生素D或其类似物无法获得,或患者不能承受其费用时,可选用普通维生素D代替活性维生素D,单纯口服普通维生素D需使用中毒剂量才可达到临床疗效[23,26]。也有研究表明,大剂量普通维生素D治疗HP是安全的,能够达到与活性维生素D相近的疗效,且对血钙、血磷的改善作用更强[29]。对于在补充大剂量钙和活性维生素D后血钙仍未纠正的术后HP难治性低钙血症患者,现有的研究通常会考虑使用激素替代治疗[3,13-14],亦未对普通维生素D的使用足够重视。术后HP难治性低钙血症多与低镁血症或胃肠道手术有关[30-31],而本例患者血镁正常,且既往无胃肠道手术病史,并不存在低镁血症或吸收不良导致的顽固性低钙血症,患者在补充大剂量钙及活性维生素D后血钙升高不明显。予加用普通维生素D后,血钙逐渐趋于稳定并维持在正常低值或略低于正常值,并且当血钙升至正常低值后减少钙、活性维生素D及普通维生素D的用量,血钙水平仍可维持在目标值范围之内,原因可能为普通维生素D可为残余的1-α-羟化酶活性提供足够的25-羟基维生素D底物,充分利用PTH非依赖性肾外组织合成更多的25-羟基维生素D,从而确保其在肾和肾外组织中转化为活性维生素D[32]。活性维生素D起效快,可迅速改善肠道钙吸收障碍,但其半衰期短,而25-羟基维生素D半衰期长,且其在高浓度时,也能激活维生素D受体,本例患者当时25-羟基维生素D为32.56 nmol/L,因此在补充活性维生素D的同时,补充普通维生素D,使25-羟基维生素D维持在更高的水平(指南建议>75 nmol /L),比单纯补充活性维生素D,能使血钙水平更稳定。故临床上HP所致的顽固性低钙血症可考虑同时补充钙剂、活性维生素D和普通维生素D,但是需要定期监测血钙、尿钙、25-羟基维生素D水平及肾结石等,以防治疗不足或过度治疗引起不可逆转的不良结局。

综上所述,临床上对于甲状腺恶性肿瘤术后HP引起的难治性低钙血症,在补充大剂量的元素钙以及活性维生素D后仍然不能纠正低血钙的患者,可考虑加用普通维生素D治疗,可能会取得较为满意的疗效,可避免进一步增加钙及活性维生素D的用量而增加过度治疗所致的并发症,甚至可减少钙及活性维生素D的用量,或可避免激素替代治疗降低患者治疗的依从性。但以上理论需要更多的研究进一步验证。