温二生，薛进华，王凤珍，陈 涛，胡志苹
(赣南医学院 1.生理学教研室；2.第一附属医院，江西 赣州 341000)
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是最常见的神经系统退行性疾病，患者常有记忆力减退，失语症，认知功能障碍及性格和行为改变等表现[1]。随着世界人口的老龄化加剧，AD发病率逐年上升已成为全球范围内日益严重的社会问题。据世界阿尔茨海默病报告显示[2]，2015年全世界已有4 680万人患有痴呆症，预计这个数字几乎每20年翻一番。65岁以上人群中，约5%～8%患有痴呆症，75岁以上的人群为15%～20%，85岁以上的人群可达25%～50%，而AD是老年痴呆症的主要原因，占所有痴呆症的50%～75%[3]。
细胞内原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)和β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)的细胞外沉积，慢性神经炎症，突触和神经元丢失是AD的主要病理特征。到目前为止，AD尚无有效的治疗方法，寻找能阻断或减缓AD进展的药物具有非常重要的意义。姜黄素是姜黄的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，近年的研究发现，姜黄素能够促进神经修复，对AD具有显着的疗效，本文就姜黄素在AD治疗中的作用作一综述。
1 姜黄素的理化特性
姜黄，又名郁金、黄姜，是一种广泛使用的中药材，来源于姜科的姜属植物干姜根或姜科，主要分布在印度、孟加拉国、中国、印度尼西亚和南美洲等地，广泛应用于各种疾病的治疗，包括风湿病、皮肤病、腹泻、肝胆疾病、消化不良、炎症、便秘、白血病等，并可用作抗炎剂[4]。姜黄素是姜黄的主要活性成分，其分子量为368.38，姜黄素的化学名称是(E，E)-1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮，熔点为179～183 ℃，属于二芳基肝素类化合物，由七个碳链组成，两端连接两个芳环，两个酚环通过脂肪族不饱和庚烯连接体在对位上连接，该对位在碳-3和-5上也含有β二酮官能团[5]。姜黄素处在酮和烯醇互变异构体的动态平衡中。 许多研究表明，姜黄素的烯醇和酮式异构体可在溶液中相互转化[6]。温度，溶剂极性，芳环取代和pH的变化能够影响姜黄素的互变异构化[7]。在pH 3～7时，姜黄素分子保持双酮形式，并作为有效的质子供体，当pH> 8时，庚二烯酮链的烯醇化物形式占优势，表现为电子供体。姜黄素的烯醇化物形式使姜黄素具有抗氧化特性的自由基清除能力[8]。姜黄素包括三种化合物，姜黄素/二油酰甲烷(60%～70%)，去甲氧基姜黄素(20%～27%)和双去甲氧基姜黄素(10%～15%)。姜黄素作为混合物通过多种机制参与AD的治疗。
2 姜黄素的抗炎作用
慢性炎症和氧化应激在AD早期致病阶段发挥重要的作用。研究表明非甾体消炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)能显着降低AD的发病[9]，但长期使用不良反应较大，可引起消化性溃疡，肝、肾损伤等不良反应。姜黄素的抗炎活性与吲哚美辛和保泰松等药物类似，且在大多数情况下是安全的，即使大剂量应用，也无明显不良反应[10]。
在各种炎症条件下的研究证明了姜黄素具有强大的抗炎特性。例如，动物和细胞学研究表明，姜黄素可以减轻关节炎的炎症反应[11];使用人来源的细胞系进行体外研究，结果表明，姜黄素可有效治疗肠易激综合征[12]，也可用于治疗牛皮癣和其他皮肤病的人体临床试验[13]。姜黄素对神经炎症也有较好的治疗作用，研究显示姜黄素可减弱脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)诱导的BV2小胶质细胞系中的神经炎症和细胞因子产生[14]。此外，姜黄素诱导抗氧化蛋白血红素加氧酶1(heme oxygenase-1, HO-1)减少小胶质细胞炎性标志物诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)和肿瘤坏死因子-α (Tumor Necrosis Factor, TNF-α), 并最终减轻神经炎症和氧化应激[15]。
3 姜黄素的抗氧化作用
姜黄素是一种强效的抗氧化剂，能够提高细胞内还原型谷胱甘肽(Glutathione, GSH)水平，影响核因子E-2-相关因子2(Nuclear Factor-E2-related factor 2, Nrf2)的表达，减少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生，在体内外实验中均显示出姜黄素具有清除ROS和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)等自由基作用[10]。据报道它作为自由基清除剂的效力比维生素E高数倍[16]。Park等研究表明，在Aβ暴露前用10 μg·mL-1姜黄素预处理的PC12细胞，结果显示与对照组相比，预处理的细胞氧化应激和Ca2+内流显着减少，发挥抗DNA损伤和神经元死亡的作用[17]。姜黄素还能抑制脂质过氧化反应，清除某些参与过氧化反应的活性自由基[18]。
4 姜黄素对Aβ肽的作用
4.1影响Aβ肽的沉积和聚集细胞外Aβ斑块和神经元内过度磷酸化的tau蛋白是AD标志性的神经病理学特征，Aβ肽容易聚集成寡聚体和原纤维并最终形成Aβ斑块，Aβ代谢异常导致毒性Aβ寡聚体水平增高与氧化应激和炎症一起促进AD 神经变性[19]。Aβ积聚与突触功能受损[20]，神经突向外生长减少[21]，脑萎缩和认知能力降低有关[22]。Aβ寡聚体对神经元有毒性作用，导致细胞膜损伤，Ca2+外流，氧化损伤，胰岛素信号通路和突触功能破坏，以及线粒体损伤。姜黄素能够结合Aβ影响其沉积和聚集，同时也可能调节tau蛋白的加工处理[19]。
4.2影响Aβ肽的产生体外研究表明，姜黄素能够通过分泌途径改变淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的运输，从而抑制Aβ肽的产生[23]。Zhang等用不同浓度的姜黄素(1～20 μM)处理小鼠原代皮层神经元24 h，发现Aβ1～40和Aβ1～42水平与对照相比显着降低。GSK-3β和Wnt /β-catenin信号通路是AD发病机制中的关键因素[24]，姜黄素通过T细胞因子-4与BACE1 (beta-amyloid precursor protein cleaving enzyme)启动子基因结合激活Wnt /β-catenin信号通路抑制BACE1的转录，从而减少Aβ的产生[25]。
4.3促进Aβ肽的清除巨噬细胞活性下降及Aβ的清除不足在AD发病中广泛存在，促使Aβ肽的积聚。用姜黄素预处理AD巨噬细胞可以使50%的巨噬细胞摄取Aβ[26]。Garcia-Alloza等研究显示姜黄素通过影响淀粉样蛋白诱导的细胞病理学改变或淀粉样蛋白的吞噬过程，减少AD转基因小鼠的氧化损伤和淀粉样蛋白病变[27]。
5 姜黄素和神经再生
突触和神经元丢失是AD的主要病理特征。姜黄素能够刺激胚胎神经前体细胞的增殖和成体海马神经元的再生，调节神经可塑性[28]。在使用注射Aβ的雄性SD大鼠AD模型的研究中，检测了姜黄素对突触可塑性相关基因的影响，发现姜黄素对肌动蛋白，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV型，突触后致密蛋白95(Postsynaptic secret protein 95, PSD-95)和突触素有显着作用，在用类姜黄素处理海马后发现突触素和PSD-95表达显着增加[29]。姜黄素能够逆转突触素和PSD-95水平的变化调节大脑的可塑性，改善大鼠记忆能力[30]。另有研究显示，腹腔给予姜黄素激活细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)和p38激酶，参与调节神经元可塑性和应激反应的细胞信号转导途径。姜黄素改善APP/PS-1双转基因小鼠的空间学习记忆能力可能与其改善突触相关蛋白(如骨架蛋白Shank 1和PSD-95、提高小鼠海马突触数量进而改善突触的可塑性有关[31]。
6 展 望
作为天然植物的提取物，姜黄素具有毒性低、不良反应小、药源广、价廉、服用方便等特点，能通过多种途径对AD发挥治疗作用，因此在临床上具有良好的应用价值及发展前景。目前认为姜黄素对AD患者的神经保护作用主要与其抗炎、抗氧化、减轻Aβ肽的沉积和聚集及调节神经再生等有关。由于AD发病机制较为复杂，姜黄素对AD的治疗机制仍需进一步研究。
