以造影剂肾损害为首发症状多发性骨髓瘤1例

杨 翔，袁永平，胡贝妮，朱宏基，陈懿建

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院2018级临床医学本科生；3.赣南医学院第一附属医院血液科，江西 赣州 341000）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，导致相关器官或组织损伤。典型临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症等，但其早期临床表现多为非特异性，如乏力、骨质疏松、微量尿检异常等，可由骨科、肾内科、风湿科初诊发现。2018 年2月我院收治1例以造影剂肾损害为首发症状的多发性骨髓瘤病例，现结合临床诊疗经过及文献学习，报告如下。

1 病例资料

患者，男性，68 岁，因“反复胸闷1 年余”于2018年2月11日入院。既往史：发现血压升高1年余，最高血压达160+/90+mmHg，规律服用“硝苯地平”，血压控制平稳。体格检查：体温：36.7 ℃；脉搏：82 次/分；呼吸：20 次/分；血压：139/85 mmHg。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音正常，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，软，全腹无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

入院后辅助检查：2018 年2 月12 日心脏彩超：（LADd 42 mm，LADs 49 mm，LVDd 47 mm，RADs 42 mm，RVDd 22 mm，EF 55%）①左房、右房增大；②二尖瓣反流（轻度）、三尖瓣反流（轻度）、主动脉瓣反流（轻度）；③左室舒张功能减退，收缩功能正常范围。胸片：考虑双下肺少许感染。腹部彩超：①双肾实质回声稍强；②前列腺钙化灶声像；③肝脏、胆囊、胰腺、脾脏声像未见明显异常；④双侧输尿管上段未见扩张。双肾、肾动脉彩超：①双肾动脉主干血流阻力指数增高；②双肾实质回声稍强。全腹部CT：①阑尾稍增粗、壁稍厚，考虑阑尾炎，请结合临床；②盆腔积液；③双侧胸腔少量积液，右肺下叶结节，请随诊。肾功能：尿素氮5.1 mmol·L-1，肌酐97 μmol·L-1，尿酸402 μmol·L-1；尿分析：蛋白质2+，葡萄糖1+；大便常规：潜血弱阳性；血清总蛋白76.6 g·L-1，白蛋白47.4 g·L-1，球蛋白29.2 g·L-1，白球比1.62；血分析：白细胞5.04×109·L-1，红细胞3.57×1012·L-1，中性细胞比率58.3%，淋巴细胞比率29%，血红蛋白115 g·L-1，血小板123×109·L-1；乙肝五项、甲功、凝血功能、补体C3、C4、CRP：未见明显异常；于2 月14 日行冠脉造影+支架植入术，术后第2 天，复查肾功能：尿素氮20.96 mmol·L-1，肌酐1 161 μmol·L-1，尿酸609 μmol·L-1；血清钙2.9 mmol·L-1；血分析：白细胞4.97×109·L-1，红细胞2.57×1012·L-1，血红蛋白75 g·L-1，血小板137×109·L-1；血清总蛋白58.0 g·L-1，白蛋白32.4 g·L-1，球蛋白25.6 g·L-1，白球比1.27，免疫球蛋白G 4.69 g·L-1，免疫球蛋白A 0.16 g·L-1，免疫球蛋白M 0.13 g·L-1；免疫球蛋白定量：lgG 4.65 g·L-1，lgA 0.149 g·L-1，lgM 0.056 g·L-1，lgD 13.06 g·L-1，KAP 3.71 g·L-1，LAM 26.0 g·L-1；尿本周蛋白定性：阳性，KAP 0.06 g·L-1，LAM 1.04 g·L-1，综合提示IgD-LAM+LAM 双M 蛋白血症；β2-微球蛋白75.45 mg·L-1；乳酸脱氢酶259 U·L-1；骨髓细胞学：髓片：有核细胞增生活跃，涂片中浆细胞系统异常增生，其中原始+幼稚浆细胞占71.5%；血片：未见幼稚细胞；考虑：多发性骨髓瘤；免疫分型：在CD38/45点图上设门分析，可见一群细P7，占有核细胞的9.42%，此类细胞的表型为：CD38stCD138dimCD56+CD19-CD45dimCD34-CD117-CD20-CD22-CD33-HLA-DRCD9-ckappa-clambda+，表型异常，为单克隆的浆细胞，考虑：多发性骨髓瘤；FISH 检测MM 探针ATM、P53、13q14、RB1、D12Z3：均阴性，染色体核型：46XY。

入我院心内科后给予阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板、阿托伐他汀调脂、贝那普利及琥珀酸美托洛尔缓释片控制血压、心率、抑制心肌重构等对症治疗，于2 月14 日行冠脉造影+支架植入术，术中见前降支近段约80%节段性狭窄，于前降支病变处植入雅培3.0 mm×23 mm药物支架1枚，术后第2 天患者出现恶心、呕吐、食欲差、腹胀、心情烦躁、无尿等症状，急诊查尿素氮、肌酐明显升高，考虑患者出现急性肾衰竭，予急诊血液透析治疗，行血液透析治疗2 次后患者仍诉无尿且肌酐未见下降，予以转肾内科继续行血液透析及冠心病二级预防治疗，临床医师结合其血清球蛋白及免疫球蛋白G、A、M 下降，进一步行血尿免疫球蛋白电泳提示IgD-LAM+LAM 双M 蛋白血症，骨髓涂片镜检见大量原始+幼稚浆细胞，考虑多发性骨髓瘤，予以转血液科进一步抗肿瘤治疗，于3 月19 日予BD 方案（硼替佐米2.2 mg d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg d1～2，d4～5，d8～9，d11～12）化疗及血液透析、对症支持治疗，患者好转出院。于5 月6 日再次行BD 方案化疗，患者出现化疗后骨髓抑制、肺部感染、血小板减少、大便潜血阳性，5 月19 日出现血压下降，5 月21日出现腹胀，行腹部立位平片提示不完全性肠梗阻，予以转ICU 行左颈内静脉穿刺置管维持血压，6月7 日08∶50 患者出现血氧饱和度进行性下降，血压在多巴胺持续泵入下仍难以维持，瞳孔散大，呼之不应，患者家属放弃抢救，予办理自动出院。

2 讨 论

早期多发性骨髓瘤临床症状多为非特异性，其造成的肾损害也多种多样，轻链肾病和高钙血症被认为是导致MM 患者肾功能不全的两个主要原因。许洪志［1］等通过161 例初诊MM 患者多因素Logistic回归分析显示，发生肾损害的独立危险因素依次为高钙血症、重度贫血、λ 型轻链、高尿酸。有研究证实，早期轻微的肾损害也是影响MM 患者生存率的独立危险因素〔2〕。因此，对于出现MM 临床非特异性症状如乏力、骨痛、高钙血症、反复感染史、血容量不足及轻微尿检异常等，合并急性肾损害，应注意排除管型肾病，尽早诊断，早期治疗改善预后，可行血清游离轻链筛查及肾脏穿刺活检〔3〕。患者是行冠脉造影术+PCI 术，术后造影剂肾损害致急性肾衰竭，查其免疫球蛋白G、A、M下降引起临床医生怀疑MM，行血、尿免疫球蛋白电泳及骨髓活检明确MM，但患者术前无特异性临床症状，血清总蛋白、球蛋白、白球比未见异常，肌酐、尿素氮正常范围内，仅实验室检查提示蛋白尿及轻度贫血，造成临床医师疏忽未考虑到血液系统疾病，术前未行血、尿免疫球蛋白电泳及早发现MM，出现造影剂致不可逆性肾损害，患者死亡出院。

根据中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017 年修订）〔4〕，结合患者临床症状、血尿免疫球蛋白电泳、骨髓活检、免疫分型等检查诊断为多发性骨髓瘤（IgD-LAM+LAM 型）。患者血红蛋白75 g·L-1，血清钙2.9 mmol·L-1，肌酐1 161 μmol·L-1，Durie-Salmon分期为ⅢB 期；其β2-微球蛋白75.45 mg·L-1，乳酸脱氢酶259 U·L-1，正常染色体核型，国际R-ISS 分期为Ⅲ期，Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗mSMART分层为中危，结合患者DS 及R-ISS 分期考虑其肿瘤负荷大，预后不良。MM 是一种骨髓中浆细胞异常增生所引起的恶性增殖性疾病，好发于中老年，根据免疫球蛋白重链分型，可分为lgG、lgA、lgM、lgD、lgE型，临床上以lgG、lgA、lgM 型多见，而lgD 型少见，在国内发病率低，仅8%～10%〔5〕，以λ型为主。由于lgD在正常生理情况下含量极低，所以一般医院未将lgD 放入血清免疫球蛋白定量检测中，即使lgD 型MM 分泌的单克隆lgD 异常增高，血清球蛋白总量仍可在正常范围之内甚至偏低〔6〕，该病例在术前及术后发生肾衰竭血清球蛋白总量都在正常范围中，故极易造成临床漏诊。

肾脏损害在MM 中较为常见，是一项影响预后的独立危险因素，研究发现肾损害中位恢复期与中位生存期分别为4 个月与43 个月，而不可逆肾功能损害患者的生存期仅为3.8 个月〔7-8〕，因此，MM 合并肾损害的治疗显得十分重要。临床治疗主要为：①积极治疗原发病，迅速减少轻链的产生；②防控肾损害的危险因素：纠正高钙血症、高尿酸，纠正脱水，积极补液，积极抗感染治疗，慎用肾毒性药物等。其中原发病治疗以抗肿瘤治疗为主，包括化疗和造血干细胞移植。硼替佐米联合地塞米松已成为复发难治性MM 患者的标准首选治疗方案〔9〕，MM出现肾损害的患者对硼替佐米耐受性较好，透析患者也无需调整药物剂量，需要注意的是，透析会降低硼替佐米浓度，应在患者血液透析后给药。联合免疫调节剂的三联抗肿瘤治疗MM 反应性较好，但接受透析的患者应用沙利度胺和来那度胺可能会受到限制，其中沙利度胺可能导致致死性高钾血症，且在透析患者中发生率较高，来那度胺主要通过肾脏排泄，可能会增加肾功能不全MM 患者的毒副作用〔3〕。