张 伟，朱桂璐，方 言，汪巧巧，焦南林

（皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院病理科，安徽 芜湖 241000）

肺硬化性肺泡细胞瘤（pulmonary sclerosing pneumocytom，PSP）是一种罕见的良性肿瘤，1956年LIEBOW A A等［1］首次将其命名为硬化性血管瘤；2015年WHO肺肿瘤分类将其命名为硬化性肺泡细胞瘤［2］。PSP穿刺活检诊断率低，术中冰冻诊断是病理医师面临的一项挑战。甘咏莉等［3］报道PSP冰冻误诊率达36.3%（155/427）。本研究对27例PSP冰冻切片进行回顾性分析，旨在提高PSP冰冻诊断率，使患者接受适合的手术治疗。

1 资料与方法

1.1 资料 检索2016年1月至2021年1月本院病理科数据库，收集27例石蜡病理确诊为PSP且行术中冰冻的病例，根据冰冻报告是否确诊，将PSP分为确诊组19例和未确诊组8例（冰冻唯一诊断PSP为确诊组，否则为未确诊组）。

1.2 方法 术中冰冻：新鲜标本取材（均取一块组织），OCT试剂包埋，5 μm厚切片、95%乙醇固定30 s，HE染色。冰冻剩余组织及肿瘤剩余标本均用中性福尔马林固定、切片及HE染色。免疫组化检测及判读：一抗AE1/AE3、EMA、CK7、TTF-1、NapsinA、

Vimentin、ER、PR、HMB45、S100、MelanA、NSE、Syn、CgA、CD56、CD34、Ki-67购自福州迈新生物技术有限公司，EliVision两步法检测；AE1/AE3、CK7、NapsinA、Syn、CgA、NSE、CD34、HMB45、MelanA和Vimentin阳性位于胞质，CD56和EMA阳性位于胞膜/胞质，S100阳性位于胞质/胞核，TTF-1、ER、PR和Ki-67阳性位于胞核。

1.3 诊断标准 参照2021版《WHO胸部肿瘤分类》中PSP诊断标准［4］：肿瘤实质有4种结构（乳头、实体、血管瘤样和硬化）和2类细胞（表面上皮细胞和间质细胞）。

2 结 果

2.1 临床特征 男性2例，女性25例（男∶女=1∶12.5），年龄43～71岁，中位年龄57岁。左肺11例（上叶6例，下叶5例），右肺16例（上叶5例，中叶4例，下叶7例）。23例体检发现，1例痰中带血，3例反复咳嗽。胸部CT报告：26.0%（7/27）考虑PSP，18.5%（5/27）考虑肺癌，22.2%（6/27）考虑良性病变，33.3%（9/27）报告为肺结节（无良恶性倾向）。

2.2 病理特征

2.2.1 大体标本 均为单发病灶，直径0.8～4.5 cm，平均2.1 cm。23例肿瘤边界清楚，与周围肺易剥离；3例边界不清；1例送检肿瘤破碎，无法观察边界。肿瘤切面颜色丰富，呈灰白、灰黄或暗红。

2.2.2 冰冻切片与石蜡切片对照分析 70.4%（19/27）病例冰冻确诊，29.6%（8/27）冰冻未确诊。复习确诊组冰冻切片（表1）。100%（19/19）肿瘤边界清楚；100%（19/19）具有2种及以上组织结构；94.7%（18/19）具有乳头区（图1A、图1B），78.9%（15/19）含有硬化区，其中47.4%（9/19）硬化区伴有不规则钙化；73.7%（14/19）具有实体区；31.6%（6/19）具有血管瘤样区。10例肺楔形切除，5例肺段切除，3例肺叶切除，1例行浸润性腺癌肺叶切除联合PSP肺楔形切除。

表1 冰冻确诊组19例PSP临床病理特征

复习未确诊组冰冻及石蜡切片（表2）：3例肿瘤边界不清，1例送检肿瘤破碎（无法观察肿瘤边界），4例边界清楚。4例冰冻呈单一结构，其中2例为血管瘤样，冰冻误诊为良性血管瘤，全部取材后石蜡切片可见硬化或实体区；1例为实体结构（图1C、图1D），实性片状的间质细胞胞质丰富透明，冰冻误诊为肺透明细胞糖瘤，石蜡切片可见少量陷入的肺泡上皮；1例为扩张肺泡腔样结构伴粉色蛋白水肿液，其间隔内可见梭形细胞，冰冻误诊为肺泡蛋白沉积症，石蜡切片中血管瘤样结构一目了然（图1E、图1F）。

表2 冰冻未确诊组8例PSP冰冻与石蜡切片对比分析

2.2.3 免疫组化结果 23例PSP免疫组化检测结果见图1G、图1H、图1I及表3。其中2例实体区为主的PSP检测HMB45、S100和MelanA是为了排除肺透明细胞糖瘤；10例血管瘤样区为主PSP显示CD34阴性，AE1/AE3、CK7、EMA及TTF1均阳性，提示血管瘤样区是扩张的肺泡腔并非血管。Ki-67指数在间质细胞低表达，表面上皮细胞均阴性，其中直径最大的1例PSP的间质细胞Ki-67高达10%，这可能提示间质细胞的增生能力对于PSP的生长起关键作用。

表3 23例PSP免疫组化结果

图1 PSP冰冻、石蜡及免疫组化染色

2.3 预后及随访 电话随访2个月至5年，所有患者术后均恢复良好，CT检查均无复发。

3 讨 论

曾有学者认为PSP来源于内皮细胞或神经内分泌细胞［5］；1972年HILL G S等［6］发现，板层小体提示PSP可能起源于原始呼吸上皮。PSP在亚洲的发病率高于西方国家［4］，呈女性优势［7］。多数患者体检发现，肿瘤可位于任何肺叶［8］，多为单发，偶有多发［9-10］。本研究中女性占92.6%（25/27），均为单发病灶，不同肺叶均有发生。

YANG C H等［11］对59例PSP的报道显示，其冰冻确诊率44.1%，延迟诊断率15.3%，误诊率16.9%。本研究冰冻确诊率70.4%（19/27），略高于上述报道。本研究观察冰冻切片发现，确诊组100%（19/19）肿瘤边界清楚，100%（19/19）显示2种以上结构，而未确诊组50%（4/8）肿瘤边界不清，50%（4/8）显示单一结构，由此可见，肿瘤边界清楚和识别出2种以上结构对于PSP的冰冻诊断十分重要，而单一结构的PSP容易被误诊。SHANG Z等［12］研究显示，冰冻切片中78.9%（60/76）的小PSP（＜1 cm）以一种生长方式为主，实性和乳头状生长方式是最常被误诊。韩丽华等［13］报道，石蜡切片中69.8%（196/281）PSP中存在2种以上结构，然而，由于冰冻取材有限，经常只显示一种组织结构，因此，为了避免误诊，有必要适当增加冰冻取材块数。本研究发现，1例血管瘤样PSP伴梭形间质细胞在冰冻中被误诊为肺泡蛋白沉积症，可能与冰冻中红细胞固定不佳及间质细胞呈梭形有关。韩丽华等［13］对281例PSP的研究中也发现，有3例组织学类似于肺泡蛋白沉积症。SHANG Z等［12］同样认为，血管瘤样型PSP的间质细胞经常呈梭形给冰冻诊断带来困难。GAO Q等［14］发现，伴梭形间质细胞的PSP更易发生淋巴结转移；该例伴梭形间质细胞的PSP未发生淋巴结转移。本研究有2例PSP周边复杂的炎症背景掩盖了对PSP的观察，导致了冰冻诊断与临床及影像的不一致，但并未影响患者的治疗方式。综上，我们总结PSP冰冻诊断的5个陷阱：肿瘤边界不清、单一组织结构、血管瘤样腔内呈蛋白水肿液样、间质细胞胞质透明或呈梭形、瘤周复杂的炎症背景。术中冰冻如何避免误诊？查阅CT影像，观察肿瘤边界；增加冰冻取材块数识别出多种组织结构和2类细胞可以提高确诊率。

免疫组化显示，表面上皮细胞和间质细胞均表达TTF-1，从蛋白层面支持PSP起源于呼吸上皮。间质细胞常表达ER和PR［15-16］提示女性激素可能在PSP发生中发挥一定的作用。CD56、NSE、Syn和CgA等神经内分泌标志物低表达［17］表明，PSP并非起源于神经内分泌细胞。间质细胞和表面上皮细胞Ki-67指数低［8］提示PSP具有良性的生物学行为。虽然目前认为PSP是一种良性肿瘤，但陆续报道有少数病例出现淋巴结转移［18-19］。有报道显示，PSP中表面上皮细胞和间质细胞可发生恶性转化，间质细胞向上皮细胞的转化过程可能在淋巴结转移中发挥重要作用［20］。有研究认为，存在P53基因［21］或AKT1基因［22］高频突变的PSP可能具有恶性潜能。BOLAND J M等［23］对10例PSP进行NGS检测，结果提示，mTOR通路的异常激活是PSP的一个重要遗传学事件，未来mTOR抑制剂也可能用于治疗转移性PSP。