255例初治鼻咽癌调强适形放疗临床观察

肖 帅，王仁生，黄素宁，戴刚毅，马姗姗

（广西医科大学第一附属医院放疗科，南宁 530003）

调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）代表了当今放射肿瘤学最主要的技术进步之一，它能提高鼻咽癌肿瘤靶区剂量并同时降低周围正常组织及重要器官的受量。本院应用IMRT治疗初治鼻咽癌255例，取得了较好的近期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年6月至2009年12月，本院初治鼻咽癌IMRT患者255例，其中男205例，女50例；年龄12～75岁，平均44岁；卡氏评分大于或等于80分。病理类型为低分化鳞癌233例，中分化鳞癌12例，未分化鳞癌10例；按1992福州分期标准［2］，Ⅰ期4例，Ⅱ期30例，Ⅲ期121例，Ⅳ期100例。其T、N分布情况见表1。

1.2 方法

1.2.1 体位及固定 采用仰卧位、选择适当头枕、用头颈肩热塑面罩固定。

1.2.2 CT扫描 在CT模拟定位机（西门子Plus4）用螺旋平扫和增强扫描，扫描范围从头顶至锁骨头下2cm，层距3mm，层厚3mm。扫描图像经过网络传送到飞利浦公司的Pinnacle 7.6放射治疗计划系统。

表1 255例患者T和N分期分布情况（n）

1.2.3 勾画靶区和危及器官 肿瘤靶区勾画根据ICRU50号和ICRU62号文件及文献［3］，结合磁共振成像（MRI）影响资料，逐层勾画鼻咽原发灶肿瘤区（gross tumor volume of the nasopharynx，GTVnx），颈部转移淋巴结肿瘤区（gross tumor volume of the positive cervical lymph node，GTVnd），临床靶区1（the first clinical target volume，CTV1）、2（CTV2），计划靶区（plan target volume，PTV）以及周围危及器官（organ at risk，OAR）。

1.2.4 照射野设计及计算 原发灶和上颈部照射采用7个共面野静态调强技术，间隔51°。常规颈前半野技术照射下颈部，淋巴结阳性区域照射68～70Gy，阴性区域预防照射50Gy。依据剂量体积直方图（dose－volume histograms，DVH）在横断面图像上对靶体积和OAR的逐层分析来对靶体积和OAR剂量分布进行评价。要求100%处方剂量线至少包绕95%的PTV体积，接受超过110%处方剂量的PTV体积小于20%，PTV外的任何地方不能出现超过110%的处方剂量。OAR参照其最大耐受剂量设定正常器官限制剂量:50%腮腺体积小于30～35Gy，限制脑干小于或等于54Gy，脊髓小于或等于40 Gy，晶体小于6Gy，视神经、视交叉小于54Gy，颞叶小于54 Gy，颞颌关节小于50Gy，下颌骨小于60Gy。

1.2.5 计划优化及验证 利用DVH、靶区的最大剂量和最小剂量、射野内剂量的均一性（最大剂量／处方剂量）、PTV接受处方剂量的覆盖体积等生物学和物理学指标，并对所得的计划进行优化。计划确认以后进行点剂量和面剂量验证，误差小于2%即可进行位置验证。治疗前用拍射野验证片对每一照射野进行验证，并由物理师进行剂量验证无误后，用西门子primus治疗机治疗。

1.2.6 化疗 在255例病例中，172例（67.5%）无化疗禁忌证者接受了诱导化疗加同期化疗，其中Ⅱ期13例，Ⅲ期85例，Ⅳa期74例。诱导化疗方案为PF方案:顺铂80～100mg／m2，d1～2，5－氟尿嘧啶（5－Fu）500～750mg／m2，d1～5，间隔3周重复，化疗1～2周期，诱导化疗后立即开始行IMRT。同期化疗为单药DDP方案:顺铂80～100mg／m2，d1～2，化疗2～3周期，均间隔3周重复。

1.2.7 观察和随访 治疗期间每周记录肿瘤的消退情况和急性放射反应。治疗结束后2年内每3个月复查1次，2～5年内每6个月复查1次，进行血常规、血生化、胸片、腹部B超和头颈MRI检查并记录晚期损伤情况，有远处转移指征时进行胸、腹部CT或同位素骨扫描。急性反应和晚期损伤按RTOG／EORTC标准评价并记录。随访时间自放疗结束日开始计算，随访截止2009年12月31日，中位随访19个月（6～40个月），随访率为100.0%。局部复发时间不足1年或远处转移的患者均接受进一步化疗，局部复发时间达到或超过1年的患者均接受再次放疗及化疗。

1.3 统计学处理 利用SPSS13.0软件进行数据分析，生存率的计算采用Kaplan－Meier统计方法，Logrank检验组间差异，用Cox逐步回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 靶区照射剂量 治疗计划结果显示，靶区内GTVnx、GTVnd、CTV1及 CTV2平均剂量分别为78.4、65.8、67.7、61.4Gy。靶区的不同剂量统计结果见表2。

2.2 部分OAR照射剂量 本组41例患者IMRT治疗中OAR照射的剂量见表3。

2.3 急性不良反应 急性不良反应见表4。

2.4 疗效与随访 肿瘤完全缓解率78.0% （199／255），部分缓解率22.0% （56／255），总有效率100.0%。11例死亡，6例死于远处转移，3例死于局部复发，2例非肿瘤原因所致死亡；9例局部复发，均为GTV内复发，其中1例伴有肝和颈淋巴结转移；32例出现远处转移，转移部位以骨和肝最多见，分别为14例和18例。1、2、3年总体生存率分别为100.0%、96.1%和95.7%。1、2、3年局部控制率分别为96.8%、94.5%和94.5%。1、2、3年无远处转移生存率分别为91.4%、87.8%和85.5%。

表2 靶区受照射剂量

表3 部分OAR受照剂量及体积

表4 急性不良反应［n（%）］

2.5 预后因素 单因素分析显示年龄、临床分期、T分期、N分期对生存的影响差异有统计学意义，性别、病理分类对生存的影响差异无统计学意义。多因素分析中N分期（χ2＝29.72，P＝0.000）和年龄（χ2＝4.94，P＝0.038）是影响总生存率的独立预后因素。

3 讨 论

3.1 预后因素分析 鼻咽癌常规放疗预后因素的研究已有较多大样本的报道。高云生等［4］对1837例初治鼻咽癌常规放疗回顾性分析后发现总生存与性别、T分期、N分期、M分期、临床分期、贫血等有关。目前关于鼻咽癌IMRT少有预后因素分析的报道。韩露等［5］对IMRT治疗的305例鼻咽癌患者进行预后分析后发现年龄、临床分期、T分期、N分期等对总生存率的影响有统计学意义，多因素分析显示仅年龄和N分期是影响预后的因素。本组研究也得到了类似的结果。IMRT中的T分期不再是影响生存率预后因素的原因可能是因为IMRT克服了常规放疗技术等剂量曲线分布的缺陷，提高了靶区的包绕度，在有效保护周围正常组织的基础上，所有的肿瘤靶区均得到了足量照射，从而改善了局部进展期患者的预后。具体机制还需要更大样本量的观察和更长时间的随访。

3.2 诱导化疗及同期化疗 对于中晚期尤其是颈淋巴结阳性的鼻咽癌，NCCN指南2010年版已将诱导化疗后给予化放疗作为一种治疗选择写入了指南。同期化放疗已成为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗模式，但诱导化疗的作用仍有待明确。由于局部晚期鼻咽癌同步化放疗后远处转移率仍较高，而诱导化疗可能降低局部复发和远处转移率，诱导化疗加同步化放疔在理论上可进一步提高疗效，目前已有Ⅱ期研究显示在该类患者中可取得良好效果［6－8］。但本组局部进展期患者予IMRT结合诱导化疗加同期化疗的综合治疗发现，其与总的生存无明显相关，原因可能与本组研究病例数少、随访时间较短有关。开展相应的鼻咽癌Ⅲ期临床试验将是未来研究的发展方向。

3.3 治疗失败原因分析 国内外多个肿瘤治疗中心陆续报道了鼻咽癌IMRT的临床结果，临床研究的入组病例大多为中晚期鼻咽癌，结果显示，局部控制率、区域控制率大多在90%以上，总生存率也获得了较好的疗效，然而尽管在一些中晚期鼻咽癌中联合使用了化疗，但无远处转移生存率仍不够理想［9－12］，本组研究结果类似，说明远处转移成为治疗失败的主要原因。近年来，随着分子靶向药物的不断涌现，有学者寄希望于通过分子靶向药物联合放化疗提高中晚期鼻咽癌的治疗效果。以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶点的拮抗剂西妥昔单抗联合放疗在提高头颈肿瘤的局部控制和延长远期生存中已体现了巨大价值［13］，另外两个应用EGFR拮抗剂尼妥珠单抗治疗鼻咽癌的Ⅱ期临床研究结果也初步显示出其优势［14－15］。为此，2010年头颈部肿瘤综合治疗专家共识中建议在局部晚期鼻咽癌治疗方案中加入EGFR拮抗剂。

本组及其他临床研究结果均显示，几乎所有的复发均位于受到高剂量放射的GTV，这些临床结果间接证明各肿瘤治疗中心所定义的CTV完全足够，但该靶区是否过大值得深思［16－17］。Lin等［18］以缩小 CTV 靶区的IMRT 治疗323例鼻咽癌患者，取得了较好的疗效，毒副反应可接受。由于当今IMRT的靶区认定及勾画来源于过去二维放疗的经验，所以制定一个合理精确的靶区勾画规则势在必行［19］。

3.4 毒副反应 本组患者治疗耐受性可，放射性黏膜炎是最常见的急性毒副反应，但所有患者经对症处理后，均能全部完成治疗计划。放射性口干主要为Ⅰ～Ⅱ度，随访时发现放疗后口干均有所恢复，与文献报道相似［20－21］。本组仅9例（3.53%）出现Ⅰ级听力下降，其听力下降发生率低。

现有的临床结果一致显示，IMRT提高了鼻咽癌的疗效，不良反应轻，但IMRT的最佳治疗模式和远期效果仍有待进一步研究，并且IMRT治疗后是否增加第二原发肿瘤的发生也有待长时间观察。

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