李艾帆，崔传举，袁树华，李强敏，许予明

（1.郑州大学第一附属医院神经内科，郑州 450008；2.河南大学附属郑州市第一人民医院神经内科，郑州 450000）

随着人口老龄化的到来，脑梗死的发病率呈上升趋势，由于其发病率、致死率、致残率均很高，目前，已成为危害人类健康的严重疾病之一。急性进展性脑梗死是指发病后经治疗仍进行性加重的脑梗死，一般在发病后6h至1周内进展，大多在病后24h内进展，致残率和病死率较一般脑梗死更高，已引起国内外学者的关注［1－2］。溶栓治疗虽然有效，但因其严格的适应证和时间窗限制，大部分患者不能得到溶栓治疗。尤瑞克林（人尿激肽原酶，urinary kallidinogenase），是从男性尿液中提取精制的组织型激肽原酶（human kauikrein 1，hK1），相对分子质量约4.3×103，其结构上为丝氨酸蛋白酶，活性中的氨基酸组成为ASP／HIS／SER，低分子激肽原，释放胰激肽（KBK），后者被激肽酶迅速分解为DK，能催化激肽原水解产生激肽，进而扩血管作用，并在缺血部位诱导新生血管生成，以改善缺血部位的血供，从而扩张微血管，促进侧支循环建立，改善梗死区的血液供应［3］。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择郑州大学第一附属医院2012年12月至2013年10月住院的120例急性进展性脑梗死患者，均符合全国第四届脑血管病学会议修订的诊断标准［4］，并经头颅CT或MRI证实。根据治疗方法不同，将患者分为治疗组和对照组各60例，治疗组男36例，女24例，年龄20～78岁，平均（53.0±10.0）岁；对照组男40例，女20例，年龄41～86岁，平均（58.0±11.0）岁。两组患者的年龄、性别、既往史、发病距用药时间、NIHSS及Barthel指数（BI）等差异性无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 治疗组和对照组均给予常规治疗，两组患者根据病情给予相同的基础治疗，给予抗血小板聚集、脑保护治疗，大面积脑梗死给予脱水降颅压、神经营养药等药物治疗，若合并基础疾病时须进行相应对症处理，如控制血压、调控血糖、调脂治疗等。治疗组在常规治疗的基础上加用尤瑞克林0.15 PNA，加入0.9%氯化钠注射液100mL静脉滴注，每天1次，控制滴速在1.5～2.0mL／min，动态监测血压情况，连续给药14d。两组常规治疗均为14d。

1.3 疗效评价 根据中华医学会神经学分会制订的标准进行临床评分，分别用NIHSS评分评定患者神经功能缺损程度，用Burthel指数（BI）评定日常生活活能力，mRS评分评定残障程度。用药前及用药后2周各记录1次。出院时进行总评价：（1）基本治愈：神经功能缺损评分减少90%以上，病残程度0级；（2）显着进步：神经功能缺损评分减少46%～89%，病残程度1～3级；（3）进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；（4）无变化：神经功能缺损评分减少或增加在18%以内；（5）恶化：神经功能缺损评分增加在18%以上；（6）死亡。基本痊愈、显着进步、进步均视为有效，无变化、恶化、死亡均视为无效。

1.4 安全性评价 治疗组患者在静脉滴注尤瑞克林过程中，于滴注前、滴注30min测量患者的血压，脉率波动，详细记录各种不良反应事件。并记录患者的不适主诉，用药期间监测治疗前后实验室指标异常变化，如凝血功能、肝功能、肾功能，必要时复查颅脑CT，观察出血性事件的发生率，评价药物不良反应，因不良反应事件而中途退出者仍须参加安全性评价。

1.5 统计学处理 采用SPSS18.0统计软件进行分析，基础值进行可比性分析及疗效分析，计量资料以表示，计数资料以百分比表示，所有统计分析先进行正态性检验和方差齐性检验，两样本均数的比较应用t检验，组间采用Wilcoxon秩和检验，两样本率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗2周后两组临床疗效比较 治疗2周后，治疗组临床疗效显着优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 治疗前后两组NIHSS评分及BI比较 两组患者治疗前及治疗2周NIHSS评分及BI比较均有所升高，治疗组较对照组改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 治疗组治疗后不同TOAST亚型患者NIHSS评分比较治疗组不同TOAST亚型患者治疗后NIHSS评分较小动脉粥闭塞型疗效更好（不明原因型及其他明确病因型观察例数较少，无法完成统计学分析，未进行比较），见表3。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.4 安全性评价 治疗组用药期间1例出现心悸，1例用药20min出现血压下降至120／70mm Hg，伴出汗。治疗期间监测血凝四项、肝功、肾功均无异常改变。

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分、BI比较（）

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分、BI比较（）

＊：P＜0.05，与治疗组治疗前后比较；＃：P＜0.05，与对照组治疗前后比较。

NIHSS评分（分）组别 n治疗前 治疗后2周BI治疗前 治疗后2周对照组 6015.45±4.389.90±6.25 34.5±18.0052.50±18.00＊治疗组 6015.85±4.556.80±4.82 29.75±8.9669.20±22.26＃

表3 治疗组不同TOAST亚型患者治疗2周NIHSS评分比较（，分）

表3 治疗组不同TOAST亚型患者治疗2周NIHSS评分比较（，分）

TOAST亚型 n 治疗前 治疗2周 差值大动脉粥样硬化型2915.78±1.255.29±2.452.23±1.71小动脉闭塞型 2015.23±2.212.21±1.322.32±1.13心源性栓塞型514.16±1.1610.02±2.693.11±1.00

3 讨 论

进展性脑梗死发生机制复杂，目前，认为是多种危险因素、多种病理机制共同作用的结果，主要与栓子的不稳定性、脑水肿、再灌注损伤、低灌注等因素有关［5－6］。进展性脑梗死的治疗是临床神经内科医师面临的难题之一。目前，临床上治疗急性缺血性卒中最有效的方法是溶栓治疗，促使闭塞血管快速再通以恢复缺血区脑组织的灌注，改善缺血区半暗带。但由于溶栓治疗有严格的适应证及时间窗要求，使许多进展性脑梗死患者失去了最佳的治疗时机。因此，探索其他更加有效的治疗方法已迫在眉睫。

尤瑞克林是近年来研制出的治疗急性缺血性卒中的国家一类新药，无人体抗原性，属于丝氨酸蛋白水解酶的一个亚型，它是KKS的一个正向调节物质，通过激肽原酶－激肽系统发挥双重作用机制。对急性脑梗死患者，可以通过选择性开通闭塞小血管，快速建立侧支循环，迅速改善缺血区血流灌注，同时还通过抑制神经细胞凋亡起到神经保护作用；随着用药时间延长（1～2周），还具有促进新生血管生成和内源性神经细胞再生的作用，进一步加速神经功能的恢复［7］。本研究结果显示，尤瑞克林有两点突出作用区别于治疗缺血性卒中的其他药物［8］：（1）选择性扩张缺血区动脉，增加缺血脑组织血流量，改善微循环，改善缺血区内血供，对正常区域动脉影响不大；（2）促进损伤部位新生血管的生成，改善红细胞变形能力和氧解离能力，促进组织对葡萄糖的利用。另外还具有抑制血小板聚集等作用。

大量临床试验研究显示，尤瑞克林能显着改善急性脑梗死患者神经功能缺损程度，效果优于对照组，总有效率也高于对照组。单志愿［9］将125例急性进展性脑梗死患者随机分为尤瑞克林治疗组（63例）和对照组（62例），两组给予抗血小板聚集、脑保护、调控血压及神经康复等治疗，治疗组同时给予尤瑞克林静脉滴注，每天1次，连用14d，于治疗前后评定NIHSS、日常生活能力（ADL）和临床疗效。发现患者的NIHSS、ADL评分均有明显改善，显着高于对照组（P＜0.05）；临床有效率达90.48%，近期治愈率达52.38%，显着高于对照组（P＜0.05），且无明显不良反应；TOAST分类标准是目前国际上公认的缺血性脑卒中的病因学分类标准，其侧重于缺血性脑卒中的病因分型，在临床应用中有较好的可信度，在数据分析上尤瑞克林在小动脉闭塞组中疗效相对更佳。这与影响脑梗死病情轻重和预后的决定因素如闭塞血管的大小、起病的急慢、梗死灶的位置、范围和侧支循环的代偿能力等相关。大动脉粥样硬化型、心源型患者起病急骤，在起病6h内即有大片皮层、皮层下区域的血供、代谢完全消失，常有恶性脑水肿，易出现出血性梗死、再灌注损伤从而加重脑损害。小动脉闭塞患者起病相对慢，有相对时间建立侧支循环，而尤瑞克林在选择性扩张梗死部位内小血管，促进新生血管出现，在建立侧支循环和改善微循环方面优势独特，故而相对疗效更明显。尤瑞克林在不同TOAST分型中的作用及其机制仍需进一步研究。

本研究选择不适合溶栓治疗的急性进展性脑梗死患者，使用尤瑞克林治疗10～14d后明显改善患者神经功能缺损程度，总有效率也高于对照组，与卢静等［10］研究结果一致，说明该药是溶栓治疗之外更有效的改善急性进展性脑梗死患者预后的新药。研究中采用的MIHSS评分及BI评分是脑血管疾病治疗评价中广泛使用的国际公认量表，具有一定的客观性以及可比较性。

本研究结果表明，急性进展性脑梗死患者应用尤瑞克林治疗可使患者NIHSS评分下降，有效改善患者的神经功能缺损，提高生活能力，改善生活质量，总体疗效优于对照组，而且无明显不良反应，安全性高。

［1］朱远群，谭双全.依达拉奉联合尤瑞克林治疗进展性脑梗死44例［J］.实用医学杂志，2011，27（1）：104－105.

［2］Chen ZB，Huang DQ，Niu FN，et al.Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation inexperimental stroke and downregulatesn uclear factor－kappaB［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，30（7）：1356－1365.

［3］董亮艳，范学文.尤瑞克林对急性脑梗死患者的疗效及安全性观察［J］.当代医学，2010，1（63）：1152.

［4］尹琳，王丹.尤瑞克林治疗急性进展性脑梗死临床疗效观察［J］.神经疾病与精神卫生，2010，10（6）589－591.

［5］归青巧.尤瑞克林治疗缺血性脑卒中的疗效［J］.求医问药：下半月刊，2012，10（8）：706－706.

［6］王晔，郝丽，王旭，等.尤瑞克林治疗ACI的临床疗效及对血清CPR 及IL－8的影响［J］.昆明医学院学报，2011，32（10）：109－112.

［7］Dong X，Song YN，Liu WG，et al.MMP－9，apotential target for cerebral ischemic t reatment［J］.Curr Neuropharmacol，2013，7（4）：269－275.

［8］苏建，裘丽红，张保华，等.尤瑞克林针治疗急性进展性脑梗死疗效观察［J］.中国误诊学杂志，2011，11（10）：2324.

［9］单志愿.尤瑞克林治疗急性进展性脑梗死疗效观察［J］.中国医学导报，2011，8（17）：78－79.

［10］卢静，王涛.注射用尤瑞克林治疗急性进展性脑梗死的疗效观察［J］.吉林医学，2011，32（17）：3434－3436.