梁超杰，年建泽，谢 坤，王国斌，赵义军，耿小平，刘付宝
(安徽医科大学第一附属医院肝胆胰外科，合肥 230022)
25例肝内胆管结石合并胆管癌的临床诊治分析*
梁超杰，年建泽，谢坤，王国斌，赵义军，耿小平，刘付宝△
(安徽医科大学第一附属医院肝胆胰外科，合肥 230022)
目的回顾性分析肝内胆管结石(HL)合并胆管癌患者的临床资料，以提高对结石相关性胆管癌的认识和防范。方法收集2006年10月至2015年1月该院普外科收治的25例HL合并胆管癌患者的临床资料，包括基本资料、影像学检查结果与实验室检查结果；并分析术中冰冻情况、术后组织分化程度、淋巴结阳性情况及有无远处转移、术后并发症及随访结果。结果B超、CT、磁共振成像(MRI)对结石相关性胆管癌(IHHCC)患者的诊出率分别为52.0%、64.0%、32.0%。20例行肝叶/段切除+胆总管切开取石+T管引流，5例因肿瘤广泛转移仅行肿瘤活检术。8例患者术后Clavine分级Ⅰ～Ⅱ级，1例患者术后Clavine评级Ⅵ级，最终死亡，其余患者均恢复良好。1、3、5年总体生存率分别为40.0%、12.0%、4.0%，5例仅行活检的患者术后均在3～6个月内死亡，手术切除患者与未切除患者生存时间比较，差异有统计学意义(Z=-6.069，P<0.001)。结论IHHCC患者的早期症状易被HL症状所掩盖，且患者发现时均为中晚期，对HL患者应警惕胆管癌变的可能。
肝内胆管结石；胆管癌；并发症
过去的30年间，胆管癌的发病率在不断升高，由0.32/10万上升至0.85/10万[1]。因此，对胆管癌的发病原因也在不断的深入研究中，发现肝内胆管结石(hepatolithiasis，HL)、胆汁性肝硬化、胆管囊肿、Caroli′s疾病、肝吸虫病等为致癌因素，其中以HL导致胆管癌在临床上越来越受到重视[2]。欧洲及其他西方国家HL的发病率为1.3%，其结石相关性胆管癌(intra-hepatic hepatolithiasis associated cholangiocarcinoma，IHHCC)的发病率也较低[3-4]，相关研究甚少。然而我国的HL发病率较高，因此IHHCC在我国较为常见。国内黄志强等[5]早先报道我国HL合并胆管癌的发生率在0.36%～10.00%。IHHCC早期易被漏诊、误诊，往往因肿瘤的进展而被发现，但后期治疗效果较差。本研究回顾性分析25例IHHCC患者的临床表现、诊治及预后，以进一步认识IHHCC，从而对临床提供一定的指导。
1 资料与方法
1.1一般资料收集2006年10月至2015年1月本院普外科收治的25例HL合并胆管癌患者的临床资料，术后均经病理科证实为胆管腺癌(其中1例为腺鳞癌)。
1.2方法
1.2.1资料收集包括患者的年龄、性别、症状、既往胆道手术史、影像学检查[B超、CT、磁共振成像(MRI)+磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiography，MRCP)、正电子发射计算机体层摄影(positron emission tomography，PET)-CT]，以及HL患者结石所在的肝脏位置。实验室检查包括血液胆红素水平和肝功能情况、肿瘤标记物，术中冰冻情况及术后组织分化程度、淋巴结阳性情况及有无远处转移、术后并发症等。
1.2.2随访术后4～6周开始采用信件及电话方式随访25例IHHCC患者，其中失访2例；随访内容包括生存质量、影像及实验室检查结果。随访信息录入康恒医疗随访系统，确保随访的完整性[6]。
2 结 果
2.1患者基本资料25例IHHCC患者中男10例，女15例，二者比例为1.0∶1.5；年龄35～74岁，平均(56.68 ±11.24)岁；住院时间6～55 d，平均(17.96±9.71)d；其中12例患者既往有胆管手术史，最多的1例患者行4次手术，时间间隔33年；入院症状多以上腹痛和发热为主，占92.0%(23/25)，其余为体质量减轻、纳差等缺乏特异性的症状。
2.2实验室和影像资料在术前实验室检查中，16例(64.0%)患者糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)升高，其中7例CA199>1 000 μmol/L ；5例(20.0%)患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)轻度升高。影像学检查显示，B超、CT、MRI对IHHCC患者的诊出率分别为52.0%(13/25)、64.0%(16/25)、32.0%(8/25)；HL位置在肝左叶13例、肝右叶1例、双叶结石11例；B超、CT、MRI对IHHCC患者的诊出率分别为52.0%(13/25)、64.0%(16/25)、32.0%(8/25)。因术前怀疑有胆管癌变，行PET-CT检查证实癌变1例。
2.3围术期处理术前1例患者因少量腹水、清蛋白较低，1例患者总胆红素水平大于34 μmol/L，Child评分B级，给予营养支持、保肝、降酶等对症处理后，复评肝功能Child平分A级，给予手术治疗。所有患者均行开腹手术，因术中怀疑有癌变而行快速术中冰冻4例。手术方式的选择：20例(80.0%)患者行肝叶/段切除+胆总管切开取石+T管引流，3例(12.0%)患者行活检术，2例(8.0%)患者行胆总管切开取石+T管引流+组织活检+胆管切开取石。术后1例患者并发较严重的胆漏、出血，给予再次手术治疗，术后1个月因电解质紊乱、肺部感染、腹膜炎，最终病死。8例患者Clavine评级Ⅰ～Ⅱ级，无手术死亡患者。
2.4术后生存情况24例IHHCC患者术后1个月开始随访，其中5例仅行活检的患者术后生存时间为3～6个月，1例患者术后病理提示局部癌变，随访至今。淋巴结阳性率为28.0%(7/25)，其中3例患者术前影像学提示肝门区肿大的淋巴结，术后病理诊断示4例患者有肝门区转移的淋巴结。1、3、5年总体生存率分别为40.0%(10/25)、12.0%(3/25)、4.0%(1/25)；10例高、中分化IHHCC患者中，4例术后提示淋巴结阳性，其1、3、5年生存率分别为80.0%(8/10)、20.0%(2/10)、10.0%(1/10)。手术切除患者与未切除患者生存时间比较，差异有统计学意义(Z=-6.069，P<0.01)。见图1。
图1 25例患者生存曲线
3 讨 论
3.1胆管癌的形成多数学者认为，IHHCC的形成是胆管炎症及结石机械性反复刺激，导致胆管壁内腺体损伤，同时胆管腺上皮启动修复和再生功能，最终致胆管异性细胞增生[7-9]。因此，胆管壁内腺管细胞异常增生可能是胆管腺癌组织的来源。但也有学者认为，HL的慢性刺激并不完全解释胆管癌变，这一过程可能由多种因素造成。Kim等[10]发现胆管表皮生长因子在IHHCC患者中表达明显减少，而致癌基因erb2只在IHHCC患者中表达，表明在肿瘤形成的初期可能某些基因位点发生突变，导致癌变的发生。Zou等[11]在103例肝内胆管癌的研究中，利用PCR技术证实胆管癌患者中有多个突变基因。因此，IHHCC患者中是否存在基因位点突变，值得进一步深入研究。
3.2胆管癌的诊断IHHCC的早期症状易被HL的症状所掩盖，术前容易漏诊、误诊，回顾性分析25例IHHCC患者术前的影像学检查，B超、CT、MRI对IHHCC患者的诊出率分别为52.0%、64.0%、32.0%。研究报道，以129 U/mL为阈值时，CA199诊断胆管癌的灵敏度、特异度分别为78.6%、98.5%[12]。本组资料CA199升高16例(64.0%)。日本学者Suzuki等[13]通过分析近40年日本HL患者的临床资料发现，年龄大于65岁及曾行胆肠内引流术是HL患者癌变的2个独立危险因素。因此，对于以下HL患者应警惕胆管癌变的可能：(1)CA199水平升高合并肝叶萎缩，伴体质量近期明显减轻者；(2)既往HL发病多年，反复胆管炎发作者；(3)影像学提示有胆管壁异常者；(4)既往行胆肠内引流术者。功能成像PET-CT的出现，为可疑患者提供了几乎无创的检查，避免了剖腹探查及细针穿刺取病理组织等有创诊断，更减少了患者的住院时间及术后并发症，是诊断胆管癌较好的方法。本组25例患者中1例行PET-CT检查确诊，并得到术后病理证实。但是由于PET-CT费用昂贵，可酌情选择。
3.3治疗与预后手术治疗IHHCC仍是获得最佳疗效的方法，在本研究中20例(80.0%)患者行根治性切除手术。手术切除或活检可最终明确诊断，为治愈提供机会。对于手术的选择依据2015年胆道肿瘤美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)临床实践指南：可手术患者术前应充分评估是否存在肝脏多发病、有无淋巴结转移或远处转移，超出肝门部的淋巴结转移和远处转移是手术切除的禁忌证。手术选择肝部分切除术，通常情况下施行肝大部分切除术，但是只要可以满足切缘阴性，施行肝脏楔形切除、段切除及扩大切除均可考虑。肝门部淋巴结清扫术具有合理性，因为其不仅可以提供胆管癌的分期信息，还能在一定程度上评估预后。但是，淋巴结转移到肝门部通常预示着预后较差，切除必须对高度特异的患者施行[14]。
本组中淋巴结阳性率为28.0%(7/25)，其中3例患者术前影像学提示肝门区肿大的淋巴结，术后病理提示4例患者有肝门区转移的淋巴结，说明在IHHCC患者中淋巴结的转移较为常见，这也符合胆管癌淋巴结高度转移的生物学特性。10例IHHCC患者术后病理提示高、中分化的胆管癌，其1、3、5年生存率分别为80.0%、20.0%、10.0%，其中1例随访至今的患者术后病理提示局部癌变，低分化的患者预示着不良的生存率。Jan等[15]报道了373例周围胆管癌患者的生存预后，得出1、3、5 年生存率分别为32.5%、9.2%、4.1%，与本研究报道的生存率相差不大。但Ohtsuka等[16]关于48例IHHCC患者的研究显示，1、3、5 年生存率分别为62%、38%、23%。分析其不同预后的原因，可能为本研究的统计只分析了病例分期和有无淋巴结转移，并未获得血管的侵犯、肿瘤组织是否为R0切除方面的统计数据；另外，本组纳入病例数较少，在分析时可能存在一定的误差。Jo等[17]同样报道了高水平CA199是造成不良预后的独立因素之一(P=0.022)。在本研究中，有7例患者CA199>1 000 U/mL，其中3例患者行剖腹探查+穿刺活检，生存时间4～6个月，较高水平的血清CA199可能存在肿瘤细胞的远处转移或提示肿瘤的滋养血管较多。
综上所述，IHHCC为高度恶性肿瘤，在HL检查中应提高警惕，及时发现HL恶变的可能，一旦确诊，排除手术禁忌证后，尽早争取根治性切除，同时取尽结石，提高患者的预后。
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安徽省科学技术厅科技计划资助项目(12070403071)。作者简介：梁超杰(1988-)，在读硕士，主要从事肝胆胰腺外科基础与临床研究。△
，E-mail:liufubao88@163.com。
R657.42
B
1671-8348(2016)21-2980-03
2016-02-22
2016-04-30)
·经验交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.21.030
