阿托伐他汀和氟伐他汀调节血脂异常临床效果的Meta分析

李 頔，魏 来，匡 扶，冉娅娟，王 娜，韦 娜，刘 蕊，赵春景，钱 妍

(重庆医科大学附属第二医院药学部 400010)

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

阿托伐他汀和氟伐他汀调节血脂异常临床效果的Meta分析

李 頔，魏 来，匡 扶，冉娅娟，王 娜，韦 娜，刘 蕊，赵春景，钱 妍△

(重庆医科大学附属第二医院药学部 400010)

阿托伐他汀；氟伐他汀；血脂异常；Meta分析

近年来，动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发病率逐年攀升，对民众身体健康造成了极大危害[1]。血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC)水平升高已被证实为动脉粥样硬化的重要危险因素，及时进行治疗可降低相关疾病的发生率[2]。他汀类药物属羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前已成为临床预防和治疗动脉粥样硬化及相关疾病的一线药物，该类药物品种较多，疗效、安全性和经济学价值存在差异[3]。其中，阿托伐他汀和氟伐他汀在临床应用较广泛，为全人工合成新一代他汀类药物[4-5]。虽然有研究显示，阿托伐他汀的疗效优于氟伐他汀[6-8]，但尚缺乏从有效性、安全性和经济学等方面综合评价两种药物的循证医学证据。本文采用Cochrane系统评价方法，检索国内外比较阿托伐他汀和氟伐他汀调节血脂异常的随机对照研究(RCT)，比较其疗效与安全性，并进行药物经济学分析，为临床治疗决策提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索Cochrane图书馆、PubMed、Medline、Embase、Wiley、Springer数据库，中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中文科技期刊数据库(VIP)，检索时间从建库至2016年6月。英文检索词：“hyperlipoproteinaemia”“hypercholesterolaemia”“hyperlipemia”“dyslipidemia”“fluvastatin”“atorvastatin”和“randomized controlled trial”等；中文检索词：“血脂异常”“高脂血症”“阿托伐他汀”“氟伐他汀”“随机对照研究”等。网络数据库或学术搜索引擎摘要和全文下载。

1.2文献纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 同时满足以下条件：(1)以调节血脂异常作为研究目的；(2)为RCT研究；(3)含有阿托伐他汀和氟伐他汀两药疗效的比较；(4)观察指标为HDL、LDL、TC、TG；(5)研究时间不少于2个月。

1.2.2排除标准 符合以下一项即排除：(1)非调节血脂异常研究；(2)入组患者合并甲状腺功能紊乱、肿瘤和严重肝、肾功能障碍等疾病；(3)非RCT研究或方法不正确；(4)非阿托伐他汀和氟伐他汀临床研究；(5)不以HDL、LDL、TC、TG为评价指标。

1.3文献筛选和资料提取 由两名研究者对符合纳入排除标准的研究独立地评分并交叉核对，若有分歧则交第三方重新评价。提取各项研究治疗前后HDL、LDL、TG和TC 4项指标资料，以及受试者特征、治疗方案、观察时间、样本量和基金资助情况等。

1.4文献质量评价 参考Jadad质量评价标准[9]：总分为13分，≥8分提示文献质量较高，4～7分提示文献质量一般，3分及以下文献质量较差。

1.5发表偏倚 以Egger′s回归和漏斗图检验，对研究结果的影响以失安全系数(NFS)评估：

1.6敏感分析 转换Meta分析模型，考察对结果的影响。

1.7成本计算 总成本包括直接成本、间接成本和隐性成本。直接成本由住院费、检查费和药品费等组成；间接成本由误工费、交通费和看护费等组成；隐性成本包括患者和家属的精神痛苦等。本研究中患者其他费用几乎一致，因此只比较药物成本。成本-效果(C/E)分析是常用方法之一，通过比较单位疗效所花费成本评价方案的优劣，比值越小越好。增量成本-效果(△C/△E)分析可表明每增加一个效果单位所需的成本，比值越小方案实际意义越大。此外，采用经济学敏感度分析考察各种假设条件对C/E分析结果的影响。

1.8统计学处理 采用Review Manager5.0软件进行分析。统计学异质性检测采用χ2检验，若P>0.1表明无异质性，可直接以固定效应模型分析；若P≤0.1，同时I2>50%，表明存在异质性，不能直接进行Meta分析，需讨论异质性原因，若异质性原因可解释，则分亚组进行分析，若异质性原因不能解释，但从临床意义上可以合并，则以随机效应模型分析。连续性变量以均数差(MD)及其95%置信区间(95%CI)表示效应量，以P<0.05为差异差异有统计学意义，区间估计和假设检验结果在森林图中表示。

2 结 果

2.1文献检索结果 共检索到178篇文献，其中英文103篇、中文75篇，146篇文献经阅读题目和摘要不符合入组标准被剔除。全文阅读初筛纳入32篇文献，排除25篇。最终7项RCT研究[10-16]纳入Meta分析。文献检索及筛选流程见图1。各项研究的基本情况见表1。

图1 文献检索及筛选

2.2文献质量 7项研究[10-16]均为RCT，但未详细介绍随机方法，该项得1分；没有采用盲法，不得分；其他项目完成较好，具体得分见表2。7篇文献得分均在8分以上，质量较高。

表1 纳入研究的基本情况

①：LDL-C；②：HDL-C；③：TG；④：TC；U：不清楚

表2 纳入文献质量(分)

续表2 纳入文献质量(分)

2.3Meta分析

2.3.1异质性分析 7篇文献[10-16]报道的HDL-C(χ2=2.92，df=1，P=0.09，I2=65.8%)、LDL-C(χ2=75.38，df=1，P<0.000 01，I2=98.7%)、TG(χ2=10.17，df=5，P=0.07，I2=51.0%)、TC(χ2=38.80，df=1，P<0.000 01，I2=97.4%)均存在异质性。分析异质性来源后，按阿托伐他汀和氟伐他汀的最大使用剂量异同分为最大剂量相同组(亚组1，4篇)和最大剂量不同组(亚组2，3篇)进行后续分析。

2.3.2效果分析

2.3.2.1HDL-C 6篇文献[10-15]比较了氟伐他汀(n=658)和阿托伐他汀(n=2 124)治疗前后HDL-C水平。亚组1：χ2=4.37，P=0.11，I2=54%；亚组2：χ2=3.64，P=0.16，I2=45%，均无异质性，采用固定效应模型分析。亚组1：Z=1.26，P=0.21，MD=-2.72，95%CI:-6.94～1.50；亚组2：Z=1.53，P=0.13，MD=1.19，95%CI:-0.34～2.72。两药调节HDL的作用比较，差异无统计学意义(Z=1.01，P=0.31)，见图2。

图2 氟伐他汀与阿托伐他汀调节HDL-C的森林图

2.3.2.2LDL-C 7篇文献[10-16]比较了氟伐他汀(n=684)和阿托伐他汀(n=2 208)治疗前后LDL-C水平。亚组1：χ2=0.07，P=1.00，I2=0；亚组2：χ2=4.47，P=0.11，I2=55%，均无异质性，采用固定效应模型分析。亚组1：Z=16.40，P<0.000 01，MD=-28.69，95%CI:-32.12～-25.26；亚组2：Z=19.11，P<0.000 01，MD=-12.48，95%CI:-13.76～-11.20；阿托伐他汀降低血清LDL-C作用明显强于氟伐他汀，差异有统计学意义(Z=23.63，P<0.000 01)，见图3。

图3 阿托伐他汀与氟伐他汀调节LDL-C的森林图

2.3.2.3TG 7篇文献[10-16]比较了氟伐他汀组(n=662)和阿托伐他汀(n=2 125)治疗前后TG水平。亚组1：χ2=1.42，P=0.49,I2=0；亚组2：χ2=1.25，P=0.53，I2=0，均无异质性，选择固定效应模型分析。亚组1：Z=5.08，P<0.000 01，MD=-28.95，95%CI:-40.12～-17.79；亚组2：Z=8.20，P<0.000 01，MD=-12.78，95%CI:-15.84～-9.73；阿托伐他汀降低血清TG作用明显强于氟伐他汀，差异有统计学意义(Z=5.50，P<0.000 01)，见图4。

图4 氟伐他汀与阿托伐他汀调节TG的森林图

2.3.2.4TC 7篇文献[10-16]比较了氟伐他汀(n=658)和阿托伐他汀(n=2 125)治疗前后TC水平。亚组1：χ2=0.48，P=0.79，I2=0；亚组2：χ2=1.50，P=0.47，I2=0，均无异质性，以固定效应模型分析。亚组1：Z=12.47，P<0.000 01，MD=-22.42，95%CI:-25.94～-18.89；亚组2：Z=20.67，P<0.000 01，MD=-10.76，95%CI:-11.78～-9.74；阿托伐他汀降低血清TC作用明显强于氟伐他汀，差异有统计学意义(Z=23.32，P<0.000 01)，见图5。

2.3.2.5偏倚分析 为考察本研究偏倚性，选择LDL-C指标进行Egger′s回归和漏斗图分析，漏斗图较对称，发表偏倚较小，见图6。以NFS检验发表偏倚对结果的影响，NFS=56.7，研究结果受发表偏倚影响较小。

2.3.2.6敏感分析 以随机效应模型替代固定效应模型对HDL-C、LDL-C、TG和TC重新进行Meta分析，计算结果与原结果一致，表明本研究结果稳定。

2.4药物经济学评价 本研究中，两种药物根据2016年重庆市集中招标价格计算，分别为阿托伐他汀(进口)71.50元和氟伐他汀(进口)42.30元。阿托伐他汀：每降低1个单位LDL-C、TC和TG的费用低于氟伐他汀，但升高1个单位HDL-C的费用高于氟伐他汀；从△C/△E分析结果看，阿托伐他汀较氟伐他汀每增加1个单位的疗效，LDL-C、TC和TG分别需多花费1.39、1.80和1.37元，而HDL-C少花费51.23元，见表3。经济学敏感度分析是为了考察各种假设条件对C/E分析结果的影响，由于药品费用总体呈下降趋势，现假设药品费用下降10%，结果显示与原分析一致，见表4。

图6 氟伐他汀和阿托伐他汀调节血脂异常偏倚性分析漏斗图

表3 氟伐他汀和阿托伐他汀调节血脂异常C/E分析

表4 成本-效果敏感性分析

3 讨 论

血脂异常主要表现为血清LDL-C、TG、TC水平升高和HDL-C水平降低，由机体脂肪代谢紊乱或转运异常引起，易导致动脉粥样硬化并诱发高血压、冠心病和糖尿病等发生[1]。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，可竞争性抑制体内胆固醇的合成并降低肝细胞内胆固醇水平；同时具有上调LDL受体，提高机体对LDL的摄取、清除和降低血浆总胆固醇的能力；同时还可抑制血小板聚集、降低血液黏度和减少血栓发生。因此，该类药物可通过抑制冠状动脉粥样硬化的发生和发展，促进斑块稳定和消退，从而起到一级预防与二级预防心血管意外的效果，可显着降低发生心血管意外的概率[2-3]。

单独的RCT研究往往有样本量小、代表性不强、存在发表偏倚等不足，而Meta分析可弥补这些缺陷[17]。为综合评价阿托伐他汀和氟伐他汀调节血脂异常的优劣，本研究根据Cochrane系统评价方法，纳入7篇高质量RCT文献进行Meta分析。针对各研究间的异质性，分析原因后按两种药物最大剂量异同分为两个亚组。各亚组无异质性，采用固定效应模型分析，两亚组结果均显示：阿托伐他汀降低血清LDL-C、TC和TG的作用优于氟伐他汀(P<0.05)；此外，两药均能升高HDL-C水平，但差异无统计学意义(P>0.05)。阿托伐他汀是第3代新型全合成他汀类药物，具有以下特点：(1)平均血浆消除半衰期(14 h)较氟伐他汀(2.3 h)更长，对HMG-CoA还原酶抑制作用更持久有效；(2)具有更强的抑制胆固醇生成的作用，进而使脂蛋白合成和分泌减少；(3)使肝细胞脂蛋白受体数量和功能增大，提高机体对脂蛋白的利用和代谢。

此外，本研究结果Egger′s回归漏斗图较对称，且NFS值为56.7，表示至少需要纳入57篇无显着性差异的文献才会影响结果，说明受发表偏倚影响较小。转换分析模型后研究结果未受影响，表明敏感性良好。经济学分析表明阿托伐他汀每降低1单位LDL-C、TC和TG的费用低于氟伐他汀，但升高1个单位HDL-C的费用高于氟伐他汀；而如果提高LDL-C、TC、TG和HDL-C疗效，阿托伐他汀增加总费用低于氟伐他汀。

本研究尚存在不足：(1)Meta分析只能对已发表资料进行回顾性研究，因此不能完全替代真正的大规模、多中心临床对照试验；(2)由于试验设计原因，入组7篇文献均未采用盲法，尽管已经验证对研究结果影响较小，但不能完全排除发表偏倚的可能性；(3)纳入研究间有一定异质性，虽采用亚组分析，但对结果可能有一定影响；(4)中文文献由于不符合纳入标准全部被剔除，因此纳入样本在人群种族、地域分布和基因多态性等方面还存在不足。因此，本研究还可进一步深入进行。后续随着更多高质量、大样本、随访时间更长的RCT文献报道，特别是国内相关研究结果的发表，可不断充实本研究的文献基础，使结果具有更高的可信度和代表性，为临床实践提供更好的参考和指导。

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Comparisonofclinicalefficacyofatorvastatinandfluvastatinonregulatingdyslipidemia:aMetaanalysis*

LiDi，WeiLai，KuangFu，RanYajuan，WangNa，WeiNa，LiuRui，ZhaoChunjin，QianYan△

(DepartmentofPharmacy,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

[Abstract]ObjectiveTo comprehensively evaluate the clinical efficacy,safety and economic benefits of atorvastatin and fluvastatin in regulating dyslipidemia.MethodsThe clinical randomized controlled trials (RCTs) for comparing clinical efficacy of atorvastatin and fluvastatin on regulating dyslipidemia were retrieved from databases,including Cochrane Library,PubMed,Medline,Embase,Wiley,Springer,CNKI,Wanfang and VIP,till June 2016.Data were evaluated by two reviewers independently according to the Jadad standard.The changes of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C),total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) before and after treatment were extracted to perform Meta-analysis by using RevMan5.0 software.The economic evaluation was carried out,as well.ResultsA total of 7 RCTs were included,including 684 cases of patients treated with fluvastatin and 2 208 cases of patients treated with atorvastatin.The patients were spitted into two subgroups according to the same or different maximum dose of atorvastatin and fluvastatin.The results indicated that the effects of atorvastatin on down-regulating LDL-C,TC and TG levels were significantly better than those of fluvastatin,the differences were statistically significant (Z=23.63、23.32、5.50，P<0.000 01).No significant difference was found in regulating HDL-C level between atorvastatin and fluvastatin.ConclusionCompared with fluvastatin,atorvastatin is more effective to regulate levels of LDL-C,TC and TG,but there is no significant difference in up-regulating HDL-C level.Additionally,application of atorvastatin is more economically effective.

atorvastatin；fluvastatin；dyslipidemia；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.020

国家自然科学青年基金资助项目(81402937)；重庆市卫生计生委面上项目(2017MSXM027，2010-2-163)。

李頔(1984-)，主管药师，博士，主要从事临床药学和抗炎免疫药理学研究。△

，E-mail：552590989@qq.com。

目的综合分析阿托伐他汀和氟伐他汀调节血脂异常的疗效、安全性和经济学效益。方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Medline、Embase、Wiley、Springer数据库，中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中文科技期刊数据库(VIP)，检索时间从建库至2016年6月。筛选阿托伐他汀和氟伐他汀调节血脂异常的临床随机对照研究(RCT)，由两位研究者进行独立的文献评价和交叉核对，对文献报道的治疗前后高密度脂蛋白胆固醇((HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和总胆固醇(TC)等指标的变化进行Meta分析，并进行经济学评价。结果最终纳入7篇文献，服用氟伐他汀者684例，服用阿托伐他汀者2 208例。阿托伐他汀降低LDL-C、TC和TG水平的作用明显优于氟伐他汀，差异均有统计学意义(Z=23.63、23.32、5.50，P<0.000 01)；而对HDL-C水平的影响两种药物比较，差异无统计学意义(Z=1.01，P=0.31)。阿托伐他汀提高疗效增加总费用低于氟伐他汀。结论阿托伐他汀调节LDL-C、TC、TG的作用较氟伐他汀更强，而升高HDL-C的作用二者无明显差异，且阿托伐他汀经济学效应更具优势。

R969

A

1671-8348(2017)29-4096-05

2017-03-18

2017-06-16)