唐 倩，谈利红，余 瑜 综述，兰作平△ 审校
(1.重庆医药高等专科学校 401331；2.重庆市药物制剂工程技术研究中心 401331；3.重庆医科大学药学院 400016)
在世界范围内，每年大约有150万的癌症病例被诊断为肺癌，其中85%是非小细胞肺癌(NSCLC)，通常治疗NSCLC的手段是手术或放疗[1]。但更多情况下，为了防止肿瘤的转移、复发和提高生存率，还需要化疗。目前临床上常用铂类联合紫杉醇、多烯紫杉醇(DTX)、吉西他滨、长春瑞滨等药物治疗晚期NSCLC。但紫杉醇或DTX注射液等抗癌药物，靶向性差，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会破坏正常组织细胞，从而增强了药物的不良反应，因此，研究和开发肺靶向抗癌药物已成为解决这一问题的重要途径[2]。脂质体具有靶向性强、细胞亲和性好、生物降解性强、缓释性好、毒性小等特点，作为药物运载体最具成药性[3]。关于抗肺癌靶向药物脂质体的开发成为了医药工作者的研究热点。为此，本文就近年来抗肺癌药物脂质体的肺部靶向性问题、安全性问题、作用机制和制备工艺等方面进行综述，以期为其进一步的研究开发提供一定的理论基础。
1 靶向制剂
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug systems,TDS)，指能将药物通过局部或全身的血液循环而定位富集于靶器官、靶组织、靶细胞的给药系统。而肺靶向载体给药系统(lung-targeted delivery system,LTDS)是指利用载体将药物选择性地积集于肺部(病变的肺组织、细胞)的一种给药系统，最终达到提高药物疗效，降低不良反应的目的[4]。按作用机制，靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向；根据药物载体材料的不同，常见的药物载体有：微球、脂质体、毫微粒和乳剂等。理想的TDS必需满足3个条件：(1)能定位蓄积；(2)载体材料无毒且能生物降解；(3)控制药物释放。国内外大量研究表明，脂质体作为常见的药物载体其靶向给药系统的成药性最好。主要是因为脂质体是以类脂质的磷脂、胆固醇等为膜材，它们具有生物相容性好，能生物降解，毒性低，安全性高等优点，制成的脂质体具有类细胞膜结构，且可控制药物释放。近年来关于脂质体材料的研究很多，如刘建明等[5]研究发现包衣脂质体可明显提高灯盏乙素的生物利用度,药物峰浓度显着增加；张兵锋等[6]研究表明氯尼达明脂质体能较好地提高氯尼达明的生物利用度。总之，脂质体作为药物载体在药剂学上已显示出较好的发展前景。
2 脂质体给药途径
脂质体所包封的药物能够增加对肝、脾以外的组织、器官、细胞等的靶向作用，特别是对肺部的靶向作用。国内外大量的研究发现，脂质体的肺靶向作用主要是通过两条途径实现：第一条途径是采取局部给药方式，该法通过气管给药，涉及药物有：10-羟基喜树碱(抗肿瘤，肺部雾化，平均粒径约167.6 nm)、两性霉素B(抗感染药，肺部给药)、色甘酸钠(抗哮喘药，肺部给药)、谷胱甘肽(抗氧化剂，气管滴注)等，这些制剂一般需特殊包材，成本较高[7-8]。第二条途径是采取静脉注射给药方式，该法主要利用微粒为7～30 μm的脂质体经过肺毛细血管床被机械性截留而实现肺部靶向，如盐酸川芎嗪脂质体(肺源性心脏病，平均粒径6.5 μm)，钆喷酸葡胺(GD-DTPA)脂质体(造影剂，平均粒径约18 μm)，这些制剂因粒径太大可能会产生血栓，导致临床用药安全性差等问题出现。人肺毛细血管管径为6～9 μm，当制剂微粒(7～30 μm)大于肺毛细血管管径时有可能导致微循环障碍，形成血栓和静脉炎，造成不同程度组织或器官损伤及坏死[9]。另外，大尺寸的微粒，不能在体内降解，只有粒径小于2 μm的微粒才有可能参加肾交换排出，但粒径小于0.5 μm的微粒会随呼气排出。从上述研究成果不难发现，为了提高安全性，避免产生血栓，涉及静脉注射的微粒粒径最好控制在0.5～2.0 μm。
3 脂质体的制备与靶向性
目前，制备脂质体的方法非常多，具体方法的选择要根据脂质体的应用目及包封药物的性质来确定，其中常见的主要有：固体分散技术结合水化技术、薄膜分散法、溶剂注入法、超声波法、反向蒸发法、冷融法、钙诱导融合法、涡旋分散法和预制囊泡法等。熊伟等[10]采用基于静电吸引力的层层自组装技术,以二氢杨梅素为内核,依次组装阴离子脂质层、阳离子脂质层和羧甲基壳聚糖层,构建三元复合脂质体，在血浆中具有良好的稳定性。刘清玮等[11]采用薄膜分散-超声法制备大豆皂苷脂质体，在低温条件下渗漏率较低,稳定性较好。崔强等[12]采用薄膜分散-挤出法制备多西他赛长循环脂质体，与市售多西他赛注射液相比,延长了药物在血浆中的滞留时间,能达到长循环目的。不同制备方法和工艺组方可以实现不同器官、组织、细胞的靶向性，例如固体分散技术组合水化技术制备的特定粒径和电荷的多烯紫杉醇脂质体可以实现高度肺靶向性[13]，但有的制备方法和工艺组方制备得到的普通脂质体多数不具有靶向性，给药后分布至全身各组织、器官。
4 肺靶向脂质体作用机制
在体内，脂质体与生物系统之间的相互作用十分复杂，脂质体与细胞可能有4种作用机制：吸附、受体介导的胞吞、脂质交换和融合等。究竟发生哪一种相互作用，涉及因素很多，目前认为，一方面取决于机体的细胞类型及是否在血液或血清等环境中，另一方面在很大程度上取决于脂质体的特性如组成、粒径、电荷及是否含有靶向修饰成分[14]。一般认为，血液中的脂质体经蛋白(如血清蛋白等)介导被肝脾组织内的巨噬细胞及肝实质细胞摄取，或只能在肝脾具有不连续内皮或有孔内皮的位点渗出血管，但迄今为止，仍未有说服力的证据。其他可能的位点还有如血管内皮细胞或血细胞等对于摄取血液循环中脂质体也有重要作用，如心脏和肾脏有利于带正电荷脂质体的聚集，在某些非正常或病理情况下，如实体瘤或某些炎症或感染部位，可能存在渗漏的血管内皮允许脂质体的渗出[15]。
关于肺靶向作用机制，除前述粒径7～30 μm制剂被机械性截流而实现肺靶向的机制外；有报道显示带负电荷脂质体在肺部的蓄积显着高于相同粒径的中性或带正电荷脂质体[16]；也有报道称带正电荷脂质体在肺部药物浓度最高，但这些报道均未列出有力的具体证据。有试验表明，带正电荷脂质体在体内易与血浆中蛋白(如血浆蛋白等)结合而生成聚集体，极有可能在肺部引起肺栓塞[17]，而带负电荷脂质体具有较好的生物稳定性和生物相容性，则不易生成聚集体[18-19]。另外，不同磷脂制备的脂质体的体内生物行为也有明显差异。
6 结 论
综上所述，脂质体作为LTDS，采用全身给药方式，其靶向性跟脂质体的膜材选用、粒径大小与所带电荷有十分密切的关系。因此，要制得肺靶向性脂质体，已达到能提高抗肺癌疗效、降低不良反应的目的，在制备此类脂质体时必须注意以下几个方面：(1)脂质体膜材筛选与组成方面：注意选用可生物降解且与肺毛细血管细胞组成相似的磷脂作为脂质体膜材，以利于脂质交换；(2)控制电荷：建议修饰制备带负电脂质体，其一阻止血液中蛋白吸附脂质体而介导的肝脾摄取，其二可与水结合形成水合层，减少粒子之间的聚集，增加稳定性，解决并提高脂质体物理性和生物稳定性；(3)控制粒径：制备并控制脂质体粒径小于 2 μm，能解决注射大粒径脂质体可能导致血栓的临床安全性差且能提高肺靶向性的问题；(4)肺癌中存在一种特有的“拟态血管”，由癌细胞代替血管内皮，直接与血液接触，获取营养物质，同时由于肺毛细血管的特殊通透性，这些都有利于肺局部癌细胞与脂质体相互作用，可以作为设计该类靶向性脂质体的切入点。
