石长林，张 冉△，邓韩宇，袁庆锋，张 琪，何鸿晏，苟小军，杨云杰，郑 萌
(1.巴中市中心医院心胸外科，四川巴中 636000；2.四川大学华西医院心胸外科，成都 610000)
静脉血栓(VTE)主要包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是心血管系统继心肌梗死及脑梗死的第3位死因，具有很高的发病率和致死率[1]。进行胸腔手术如肺叶切除术、全肺切除术、食管切除术的患者具有很高的VTE风险[2]。有研究报道，胸腔手术后VTE发病率高达19%～26%[3]。尽管美国胸内科医师协会推荐对于进行胸腔手术的高风险患者予以常规的肝素钠或者低分子肝素(LMWH)进行VTE的预防，但对于运用时间和剂量目前还存在争议[4]。最近研究发现，胸腔手术术后虽然接受了血栓预防治疗，但是仍然无法完全避免VTE的发生[5]。因此，研究者开始质疑胸外科术后运用肝素是否能产生足够的VTE预防作用[6]。此外，因胸部肿瘤而行胸外科手术的患者比一般手术患者VTE发病率高5～7倍。因此，对于血栓预防治疗的时机及肝素的剂量亟待相关研究证实。此外，不同人种深静脉血栓的患病风险也不同。因此，对于中国人血栓预防的方案也需个性化制订。美国胸内科医师协会推荐在整形外科术前12 h以上行抗血栓治疗[7]，因此笔者认为在胸腔大手术术前使用肝素预防血栓是可行的。因目前无相关研究，笔者进行临床随机对照研究，以了解胸外科手术术前运用肝素的安全性。
1 资料与方法
1.1一般资料 本研究为前瞻性研究，以在四川大学华西医院接受全身麻醉下胸腔镜胸部手术(包括肺叶切除术、食管切除术、胸腺切除术)的患者为研究对象。本研究经过四川大学华西医院伦理委员会审理通过，获得所有受试者的书面知情同意，临床试验注册号：NCT02940444(https://register.clinicaltrials.gov/)，研究时间为2017年1-12月。所有入选患者均通过超声检查排除VTE。纳入标准：(1)年龄18～75岁且无VTE；(2)患者拟进行胸腔镜下胸部手术，如肺叶切除术、食管切除术及胸腺切除术等。排除标准：(1)患者有凝血功能紊乱，术前国际标准化比值(INR)>1.5或血小板计数小于50×109/L；(2)患者术前接受了抗凝治疗；(3)拟接受胸部开放手术；(4)患者有严重肝、肾功能障碍。
1.2方法
1.2.1干预方法 本研究为在四川大学华西医院胸心外科进行的随机对照研究，入选患者随机分入试验组与对照组，试验组患者自入院开始使用肝素钠(5 000 U，每天2次)直至出院，对照组自术后第1天开始使用肝素钠(5 000 U，每天2次)直至出院。若术后患者每天引流管引流液体量超过500 mL，则暂停肝素钠的使用，直至引流量小于500 mL。两组患者移除胸腔引流管指征相同：(1)肺叶切除术及胸腺切除术患者，当引流液体量小于250 mL/d且无漏出，则可移除胸引管；(2)对于食管切除术患者，若在进食后引流液体量小于250 mL/d(通常在术后第6天)，则可拔出引流管。所有患者在拔出引流管后均常规筛查是否有VTE。研究流程见图1。
1.2.2资料收集 患者基础资料包括患者一般临床特征，患者凝血功能数据[血小板计数、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及INR]，以及患者同时患有的其他疾病如高血压、糖尿病、高血脂、轻度到中度的冠状动脉狭窄及心律不齐。研究终点数据包括手术时间、术后凝血功能指标、手术出血量和术后胸腔引流管引流量。
图1 研究流程图
2 结 果
2.1两组基础临床资料比较 总计74例患者纳入研究，试验组和对照组各37例。试验组和对照组各有4例患者因术中胸膜粘连、出血量大、大血管被侵犯等原因而转开放手术。两组患者基础临床特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；且两组患者合并其他疾病情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 两组基础临床资料比较(n=37)
*：包括高血压、糖尿病、高脂血症、轻到中度冠状动脉狭窄、心律失常
2.2两组术中及术后相关指标 两组患者术后肝素使用时间、手术时间、术中出血量、术后血小板计数、术后INR、术后引流管留置时间、每日平均引流量比较，差异均无统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.3两组并发症发生情况 对照组无患者出现静脉栓塞，试验组有1例患者出现PE。该患者为62岁男性，患有肺癌及高脂血症，进行了肺叶切除术。术后2 d出现短暂晕厥，CT造影显示肺动脉小血栓，使用肝素及法华林后患者迅速恢复清醒。所有患者均无感染、支气管胸膜瘘或吻合口瘘等严重术后并发症。
表2 两组手术前后使用肝素安全性相关指标比较
3 讨 论
因DVT导致的PE无论是对手术患者还是非手术患者都是严重的并发症。VTE的危险因子包括年龄、卧床时间、恶性肿瘤及手术操作等[8]。因此，进行胸部大手术的患者，尤其是癌症患者在围术期有发生VTE的高风险[9]。目前相关指南推荐针对此类高风险患者的血栓预防性治疗[10]。对于胸外科手术，因担心术中出血量的增加，血栓预防性治疗一般在术后或者术前6～12 h进行。这种预防性的治疗只针对于因手术操作引起的血栓，忽略了因为患者自身因素(年龄、卧床时间、恶性肿瘤等)引起的血栓。因此，尽管术后采取预防血栓治疗，但患者仍可能发生血栓[11]。仅术后运用肝素对于胸外科手术的患者是否足够，以及增加术前运用肝素是否安全有效是本研究关注的问题。
目前，美国胸内科医师协会指南推荐在整形外科手术中至少术前12 h开始运用肝素[12]。已有研究发现，整形外科术前使用低分子肝素的患者较术后使用低分子肝素的患者有更低的病死率且较术后使用的患者术中出血的风险并未明显增加。因此，笔者认为胸外科手术术前使用肝素预防血栓是安全可行的。
在本研究中，74例拟进行胸腔镜下胸外科手术的患者随机分入试验组及对照组。术前运用肝素并未明显增加手术时间。虽然术前运用肝素增加了术中出血量，但与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。笔者认为术前运用肝素的试验组术中出血量[(121.8±85.9)mL]与术后运用肝素的对照组术中出血量[(97.3±84.5)mL]相比是合理且可以接受的。笔者也发现术前运用肝素并未影响患者术后的凝血功能，也未增加胸腔引流管留置时间及每月平均引流量。因此本研究表明，胸部手术患者术前运用肝素的预防性治疗是安全的。
在所有患者中仅有1例在术前运用肝素的患者因为暂时的意识丧失而偶然诊断出轻度的PE，在经过肝素及法华林治疗后迅速好转。而该例患者仅在术前1 d开始使用肝素，笔者认为如果患者术前更早运用可能避免PE的发生。另一方面，患者症状轻微且恢复迅速，这可能与术前运用肝素有一定的关系。
肝素通过催化凝血酶Xa及其他凝血酶的失活而发挥抗凝作用[13]，它也是临床广泛运用的抗凝药物。然而，肝素可与细胞和血浆蛋白结合而导致肝素相关的并发症，如血小板减少症和骨质疏松症[14]。因此，低分子肝素因具有更可靠的药代动力学及药效动力学在临床上使用更加广泛且在许多情况下替代了普通肝素。最近的研究表明，低分子肝素在血栓预防治疗中较普通肝素更加有效[15]。然而，低分子肝素代谢时间长，可能增加出血的风险。因此，普通肝素和低分子肝素在胸部手术血栓预防治疗的优劣需要进一步的验证。
尽管本研究证明了胸外科手术术前运用肝素是安全可行的，但是本研究仍然存在局限性，样本量较小，术前运用肝素预防血栓的有效性需要进一步证实。
