高剂量二联疗法对比铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染疗效的meta分析*

李 健，李秀娟，唐努尔·艾尔肯，张瀚祥，高鸿亮，张志强△

(1.新疆医科大学第一附属医院消化病二科，乌鲁木齐 830011；2.新疆医科大学基础医学院病理生理学教研室，乌鲁木齐 830011)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一种传播能力较强的微需氧革兰阴性杆菌，全球有一半以上人口处于感染状态，其中包括中国在内的发展中国家感染率明显高于发达国家[1-2]。《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》[3]明确指出Hp感染可导致一系列胃肠疾病，如胃炎、消化溃疡及肿瘤等，其中无症状Hp胃炎类似于无症状梅毒和肺结核，其并发症进展迅速且不可预测。近年来有研究指出Hp感染与一些神经、血液等胃肠外系统疾病有着密切关系，因此根除Hp同时对胃肠内外疾病的预防和治疗具有重大意义[4]。

随着抗生素耐药率的不断上升，既往标准三联根除疗法根除率随之降低，部分国家甚至降到80%以下，已无法满足临床需求[5-6]。目前我国最新指南[7]及多项国际指南[8-10]推荐使用含铋剂四联疗法(bismuth quadruple therapy，BQT)作为一线治疗方案，该方案拥有较好的根除率[11-12]，但该方案同样存在弊端[13-15]，比如铋剂不良反应多、用药种类过多、会增加耐药性及患者依从性差等。因此，如何更好地优化Hp根除方案已成为国内外研究重点之一。

为了更好地解决上述问题，质子泵抑制剂联合阿莫西林二联方案再次被研究人员提上日程。UNGE等[16]在1989年就报道了使用二联疗法来根除Hp，但该方案在标准剂量和频率下的根除率只有55%～75%，疗效存在争议[17-18]，因此逐渐被取代。近年来，一些研究试图通过增加用药剂量和频率来改进之前的二联疗法，结果发现质子泵抑制剂联合阿莫西林的高剂量二联疗法(high-dose dual therapy，HDDT)取得了较好的疗效，该方案的出现可能是根除Hp的新突破[19-20]。

因此，作者对之前发表的根除Hp且同时涉及HDDT与BQT两种方案的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行了meta分析，以评估HDDT的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、维普、中国知网、中国生物医学文献服务系统和万方数据库，检索时间限定为2000年1月至2021年1月，收集比较HDDT与BQT治疗Hp感染的RCT研究。中文检索词为“二联”“双联”“幽门螺杆菌”“幽门螺旋杆菌”“随机”“随机对照”，英文检索词为“dual therapy”“high-dose dual therapy”“HDDT”“Helicobacter pylori”“campylobacter pylori”“H pylori”“Hp”“randomized”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.2 研究纳入与排除标准

1.2.1纳入标准

(1)研究设计：临床RCT研究。(2)患者：至少由一种检测方法明确诊断Hp感染(13C-尿素呼气试验、14C-尿素呼气试验、快速尿素酶试验、细菌培养或组织学检查)。(3)干预措施：HDDT组给予阿莫西林大于或等于2.0 g/d，阿莫西林或质子泵抑制剂每天3～4次，或二者同时服用每天4次，疗程共14 d；BQT组给予由我国最新指南[7]推荐的疗程为10或14 d的经验性含铋剂四联治疗方案。(4)复查：治疗结束至少1个月后复查，明确Hp根除情况并记录用药期间的不良反应。

1.2.2排除标准

(1)非RCT研究；(2)HDDT组用药剂量、频次或疗程不满足HDDT标准，BQT组使用非推荐铋剂四联治疗方案或加用四联方案以外的药物，或疗程不满足BQT标准；(3)文章重复发表。

1.3 数据提取及质量评价

严格遵循纳入及排除标准，由两位研究者独立筛选文献、提取数据及质量评价，发生争议时，共同讨论或咨询第三方。记录内容包括：第一作者、发表时间、研究地区、单/多中心、样本量、治疗方案、患者基线资料、Hp根除率、不良事件发生率及依从性等。本研究主要观察的指标包括：意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)和符合方案分析(per-protocol，PP)的Hp根除率，以及两组的不良反应和依从性。偏倚风险的评价：结合Cochrane handbook5.1.0，使用推荐的风险偏倚评估工具对纳入文献进行偏倚风险评价。

1.4 统计学处理

采用RevMan5.4软件进行统计分析。研究中的计数资料以相对危险度(relative risk，RR)及其95%置信区间(confidence intervals，CI)来进行分析评价。如果研究间异质性小(P>0.10且I2≤50%)，采用固定效应模型分析；相反研究间异质性大(P≤0.10或I2>50%)，则选用随机效应模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

根据限定的检索策略，一共检索到281篇相关文献，剔除重复文献后，阅读摘要及全文，根据纳入及排除标准，最终7篇[21-27]RCT 研究(共2 017例患者)符合标准，详细过程及结果见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的风险偏倚

对所有纳入的文献进行方法学的质量评价，具体情况见图2。本研究纳入的7篇[21-27]文献均采用了随机分组方法，其中HU等[23]、YANG等[26]和SONG等[27]研究采取数字表法。

图2 偏倚风险评价图

2.3 meta分析结果

2.3.1Hp根除率的meta分析

2.3.1.1使用ITT方案分析

HDDT组1 049例，其中根除905例；BQT组968例，其中根除822例。异质性检验：P=0.21，I2=29%，异质性较小，采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示，HDDT组与BQT组的合并根除率比较，差异无统计学意义[86.3%vs.84.9%，RR=1.02，95%CI(0.98，1.06)，P=0.27]，见表2。

2.3.1.2使用PP方案分析

HDDT组1 002例，其中根除899例；BQT组901例，其中根除809例。异质性检验：P=0.14，I2=38%，异质性较小，也采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示，HDDT组与BQT组的合并根除率比较，差异无统计学意义[89.7%vs.89.8%，RR=1.01，95%CI(0.98，1.04)，P=0.70]，见表2。

表2 BQT与HDDT Hp根除率比较的meta分析结果

2.3.2不良反应的meta分析

HDDT组1 029例，其中157例发生不良反应；BQT组948例，其中352例发生不良反应。HU等[24]研究只提供了发生不良反应的患者例数，未提供详细不良反应信息，其余6项[21-23，25-27]纳入的研究均提供了详细不良反应信息。本文综合考虑了纳入研究不良反应信息，HDDT组主要不良反应包括恶心、腹泻、皮疹等；BQT组主要不良反应包括味觉改变、黑便、牙齿变黑等，两组均未发生严重不良反应，且停药后都逐渐消失。异质性检验：I2=82%，P<0.000 1，采用随机效应模型，结果显示：HDDT组的不良反应发生率明显低于BQT组[15.2%vs.37.1%，RR=0.38，95%CI(0.24，0.59)，P<0.01]，见表3。

2.3.3依从性的meta分析

HDDT组1 044例，其中1 007例用药依从性高；BQT组964例，其中905例用药依从性高。异质性检验：P=0.38，I2=7%，异质性较小，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，两组依从性都较高，且HDDT组依从性高于BQT组，差异有统计学意义[96.4%vs.93.9%，RR=1.02，95%CI(1.00，1.05)，P=0.01]，见表3。

表3 BQT与HDDT不良反应发生率和依从性比较的meta分析结果

3 讨 论

Hp作为一种流行性很强的病原菌，其流行程度与当地经济发展程度、卫生水平、人口密度、生活和饮食习惯等密切相关。1994年，WHO国际癌症研究机构就将Hp定义为胃癌的Ⅰ类致癌因素，Hp感染对于胃癌是重要且可控的危险因素[28]，因此寻找更有效、更安全的根除方案具有重要临床意义。

传统二联疗法包括阿莫西林1 000 mg和奥美拉唑20 mg(均2次/天)，该方案根除率低，已不适用于临床。但由于阿莫西林杀菌效果具有时间[29]和pH依赖性[30]，可通过增加阿莫西林摄入频次来提高血浆浓度，并通过质子泵抑制剂来稳定且持久地抑制胃酸分泌，从而发挥阿莫西林更大的药效。因此，研究者们为提高疗效，尝试通过增加常规二联疗法用药的剂量和频率，从而改良成了HDDT。YANG等[26]证明HDDT与BQT相比同样有效、安全，且药物成本更低，HDDT还适用于无法获取铋剂的地区，若患者禁用铋剂或不能耐受铋剂引起的不良反应时，也可考虑采用HDDT。而对于老年或合并高脂血症或肝肾功能不全等基础疾病的患者，GAO等[31]研究结果表明二联方案同样适用，根除率可高达90.9%，不良反应发生率为11.1%，且症状轻微，在治疗结束后可逐渐消失。但HDDT方案并不太适用于对青霉素类抗生素(如阿莫西林)过敏的患者，今后还需要探索其他抗生素联合阿莫西林的新HDDT。目前BQT仍是Hp感染的一线治疗方案，但随着甲硝唑、克拉霉素等抗生素的耐药率升高[32-33]，以及四联方案不良反应多及药物使用多导致患者依从性差等问题出现，HDDT有可能成为未来Hp根除的一线治疗方案。此外，一种新型酸抑制剂沃诺拉赞(Vonoprazan)已上市，该药具有更高效、长效的抑酸作用[34-35]，药代动力学表明：沃诺拉赞主要由细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢[36]，一些研究已证明以阿莫西林为基础的沃诺拉赞双重疗法也取得了不错的Hp根除率[37-39]，但目前仍需要更多的高质量临床研究验证。

本研究通过meta分析方式，对HDDT与BQT在根除Hp方面的疗效及安全性进行了评价，尽可能全面地检索相关文献，纳入了质量相对较高的RCT研究。但本研究仍存在一些局限性，本次分析只纳入7篇研究，尽管绘制了偏倚风险图及偏倚风险总结图来尽可能减少偏倚的发生，但分析的结果仍受一些不可控制因素的影响：(1)不同地区对抗生素的耐药率并不同，未来还需更加关注药物敏感性问题；(2)本次纳入的研究主要来自亚洲，缺乏国外相关RCT研究，存在一定的选择偏倚，未来还需要在不同地区人群之间作进一步研究；(3)本次纳入研究较少，仍需多中心、大样本量研究来进一步证实，同时也应在后续研究中更加关注治疗成本及其他问题。

综上所述，本研究表明对于Hp感染，HDDT可以取得与BQT相似的根除率，并且治疗过程中患者不良反应发生率明显低于BQT，依从性更高。今后还需要更多高质量的RCT研究来验证HDDT方案可能成为治疗Hp感染的一线治疗方案。