夏义琴，胡雯思，偶罗雪芳，周亚雄
(四川大学华西医院急诊科，成都 610041)
脓毒症是一种由机体对感染反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍[1]，其发病率和病死率呈逐年上升趋势，脓毒症导致的住院患者其病死率高达30%～60%。Sepsis 3.0抛开传统的全身性炎症反应综合征(SIRS)诊断标准，改以器官功能障碍为核心，以序贯器官衰竭评估(SOFA)定义器官功能障碍[2]。而心脏是脓毒症常见的损伤器官之一，研究显示约50%的脓毒症患者会出现不同程度的心肌损伤，严重者导致心功能障碍，进展至脓毒症心肌病，其死亡率高达80%[3]。目前，脓毒症心肌病尚无统一的诊断标准，临床中常采用传统的生物标志物如肌钙蛋白T(cTnT)来识别心肌损伤。本研究通过收集脓毒症患者的一般资料及血液生化指标，分析脓毒症心肌损伤患者的主要临床特征，探索影响脓毒症28 d病死率的独立危险因素，以期为临床医师提供早期识别工具，及时干预，改善患者预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究采用回顾性队列研究，连续纳入2015年7月至2017年7月急诊科收治的548例确诊脓毒症的成人患者。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)符合Sepsis 3.0诊断标准，即感染或疑似感染+SOFA评分≥2分。排除标准：(1)年龄<18岁患者；(2)妊娠期妇女；(3)来院时心跳呼吸骤停需立即进行心肺复苏，或入院前发生过心搏骤停目前处于心搏骤停后综合征(PCAS)阶段的患者；(4)血液系统肿瘤、恶性肿瘤终末期患者；(5)本次入院不排除急性冠状动脉综合征患者；(6)入院前即存在慢性心、肺、肝、肾衰竭的患者(慢性心力衰竭：心脏器质性疾病且美国纽约心脏病协会心功能分级为Ⅳ级；慢性呼吸衰竭：长期使用家庭鼻导管/面罩氧疗、无创正压通气；肝功能Child分级为C级；确诊慢性肾衰竭)；(7)多发伤合并脓毒血症患者；(8)既往24 h内存在未控制的出血，需输血支持的患者。本研究涉及伦理部分已申请免除患者知情同意，但需严格保守患者个人信息，并通过四川大学华西医院伦理委员会审核。
1.2 方法
采集患者的一般资料(性别、年龄等)及入院时分诊处测量的首次生命体征，记录入院24 h内的cTnT、血常规、肝肾功能、凝血常规等相关指标，并计算入院时的快速序贯器官衰竭评估(qSOFA)评分，24 h内的最差SOFA评分。由于肌钙蛋白是心肌的结构蛋白，诊断心肌损伤或坏死具有非常高的灵敏度和特异度[4-7]，通过查阅文献，本研究根据cTnT水平将脓毒症患者分为心肌损伤组(cTnT>14 ng/mL)和非心肌损伤组(cTnT≤14 ng/mL)；根据患者28 d生存与否将心肌损伤组患者分为28 d生存组和28 d死亡组两个亚组。分析脓毒症发生心肌损伤的主要临床特征及脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的独立危险因素，并评估其预测28 d病死率及28 d脓毒症休克发生率的效能。
1.3 统计学处理
2 结 果
2.1 心肌损伤组和非心肌损伤组一般资料比较
本研究共纳入548例脓毒症患者，男354例(64.6%)，女194例(35.4%)。根据cTnT水平将脓毒症患者分为两组：心肌损伤组纳入351例，平均年龄(63.45±16.55)岁，28 d内死亡119例，病死率为33.9%；非心肌损伤组纳入197例；平均年龄(54.40±17.14)岁，28 d内死亡30例，病死率为15.2%。两组患者年龄、血清乳酸、血小板计数、血清清蛋白、尿素氮、血肌酐、D-二聚体、降钙素原、肌红蛋白、B型尿钠肽水平及qSOFA评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
2.2 脓毒症患者心肌损伤的多因素logistic回归分析
根据单因素分析结果，将反映脓毒症心肌损伤的11个指标：年龄、血清乳酸、血小板计数、血清清蛋白、尿素氮、血肌酐、D-二聚体、降钙素原、肌红蛋白、B型尿钠肽、qSOFA评分纳入多因素二分类logistic回归分析，结果显示：年龄、肌红蛋白、B型尿钠肽、D-二聚体水平升高是脓毒症心肌损伤的主要临床特征，见表2。
表1 心肌损伤组和非心肌损伤组患者一般资料比较
续表1 心肌损伤组和非心肌损伤组患者一般资料比较
表2 脓毒症心肌损伤的多因素二分类logistic回归分析
2.3 脓毒症心肌损伤患者28 d生存组与死亡组的一般资料比较
根据脓毒症心肌损伤患者28 d生存情况，将351例脓毒症心肌损伤患者分为两个亚组，28 d生存组纳入232例，28 d死亡组纳入119例。两组患者的呼吸频率、血清乳酸、血清清蛋白、肌红蛋白水平、qSOFA评分、MEDS评分、SOFA评分、急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。
2.4 脓毒症心肌损伤患者28 d病死率多因素logistic回归分析
根据单因素分析结果，将影响脓毒症心肌损伤28天病死率的8个指标：呼吸频率、血清乳酸、血清清蛋白、肌红蛋白、qSOFA评分、MEDS评分、SOFA评分、APACHEⅡ评分纳入多因素二分类logistic回归分析，结果显示：血清清蛋白水平降低、血清乳酸水平升高、SOFA评分增加均是脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的独立危险因素，见表4。
表3 脓毒症心肌损伤患者28 d生存组与死亡组的一般资料比较
续表3 脓毒症心肌损伤患者28 d生存组与死亡组的一般资料比较
表4 脓毒症心肌损伤患者28 d病死率多因素二分类logistic回归分析
2.5 各独立危险因素预测脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的ROC曲线分析
通过绘制ROC曲线，分别得出血清乳酸、SOFA评分、血清清蛋白预测脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的AUC分别为0.678、0.750、0.641。其中以SOFA评分的AUC较好，以7.5分为最佳临床截断值，其预测脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的灵敏度为68.9%，特异度为71.6%，PPV为68.9%，NPV为71.6%，+LR为2.42，-LR为0.43，见表5、图1。
2.6 各独立危险因素预测脓毒症心肌损伤患者28 d脓毒症休克发生率的ROC曲线分析
通过绘制ROC曲线，分别得出血清乳酸、SOFA评分、血清清蛋白预测脓毒症心肌损伤患者28 d脓毒症休克发生率的AUC分别为0.690、0.890、0.634。其中以SOFA的AUC较高，以8.5分为最佳临床截断值，评估脓毒症心肌损伤患者28 d脓毒症休克发生率的灵敏度为81.0%，特异度为80.1%，PPV为81.0%，NPV为80.1%，+LR为4.10，-LR为0.24，见表6、图2。
表5 各独立危险因素预测脓毒症心肌损伤28 d病死率的ROC曲线分析
A:血清乳酸、SOFA评分； B：血清清蛋白。
表6 各独立危险因素预测脓毒症心肌损伤患者28 d脓毒症休克发生率的ROC曲线分析
A:血清乳酸、SOFA评分；B：血清清蛋白。
3 讨 论
脓毒症是指机体对感染反应失调导致的器官功能障碍。当机体感染微生物时，感染刺激物通常会诱导单核-巨噬细胞和其他细胞释放局部或全身炎症介质，通过炎症的“级联瀑布”效应，体内炎症反应强烈，导致多器官功能损伤甚至衰竭。其中心脏的损伤最为致命，本研究显示，脓毒症心肌损伤患者的28 d病死率(33.9%)高于脓毒症非心肌损伤患者(15.2%)，与CHARPENTIER等[8]的研究结论一致。由于心脏富含线粒体，是心肌细胞能量及活性氧产生的主要场所，在脂多糖(LPS)诱导的脓毒症心肌病模型中，研究表明LPS介导的动力相关蛋白1(Drp1)相关线粒体裂变通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)/大肿瘤抑制激酶2(LATS2)途径激活参与线粒体的损伤，线粒体过度应激导致心肌细胞凋亡，从而影响心肌细胞收缩，降低心脏功能[9-10]。另有研究表明，患有脓毒症的动物，其心脏中线粒体呼吸链复合物Ⅰ和Ⅱ的活性降低[11-12]，影响心肌细胞功能。线粒体功能障碍的程度与脓毒症引起的心脏功能障碍及预后密切相关[13-15]。此外，诸多心肌抑制因素已被确定，如病原体相关分子模式、内源性损伤相关分子模式、细胞内钙离子运动异常、心肌细胞凋亡和自主神经失调等与脓毒症心肌损伤的发生密切相关[16-17]。
肌红蛋白只存在于心肌和骨骼肌内，是心肌损伤较为可靠的指标，但其特异性较差。脑钠肽(BNP)主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力改变是刺激BNP分泌的主要条件。BNP在脓毒症中也具有预后价值[8，18]，且与脓毒症休克的发生及病死率高度相关[16]。本研究显示，D-二聚体升高为脓毒症心肌损伤的主要特征之一。由于促炎状态和高凝状态相互作用，会发生脓毒症相关的器官功能障碍。有研究显示，脓毒症患者巨噬细胞、内皮细胞和单核细胞持续升高，这些细胞均可释放高迁移率族蛋白-1(HMGB-1)到机体循环中引起全身炎症，并导致血栓形成[19]。此外，由于高龄患者心脏储备功能下降，更容易出现脓毒症心肌损伤，需高度关注此类患者。
本研究发现，血清乳酸、血清清蛋白、SOFA评分为脓毒症心肌损伤28 d病死率的独立危险因素。微循环障碍在脓毒症中起关键作用[20]，组织缺血缺氧，无氧代谢产生的代谢物为乳酸，临床上常将乳酸作为微循环障碍的标志物。大量研究发现，脓毒症患者入院时高乳酸血症与较高的死亡率相关[21-24]。有研究者等采用125I标记人体清蛋白发现，感染组标记的清蛋白从血管内转运至血管外的分布速率明显加快，其分解速率也显着增加[25]；此外，大量研究表明，低蛋白血症可增加脓毒症患者的死亡风险[26-28]。SOFA评分可以客观、动态评价1个或多个器官功能障碍的发生、发展，目前已广泛用于脓毒症预后评价。在本研究中，SOFA评分预测脓毒症心肌损伤患者28 d病死率及脓毒症休克发生率仍显示出较好的预测效能，推荐在重症监护室中常规使用SOFA评分来评估脓毒症心肌损伤患者的病情变化。
本研究尚存在不足之处，目前对于脓毒症心肌损伤尚无统一诊断标准，对其预后判断也无特异性指标，需要进一步的研究来统一诊断标准；其次，部分研究通过超声心动图提供诊断和预后判断的参考依据，本研究仅采用cTnT识别心肌损伤，尚缺乏多维度的诊断和评价资料。
综上所述，脓毒症心肌损伤患者较非心肌损伤患者具有更高的病死率，高龄、肌红蛋白、B型尿钠肽、D-二聚体水平升高是脓毒症心肌损伤患者的主要临床特征。血清乳酸水平升高、血清清蛋白水平降低、SOFA评分增加是脓毒症心肌损伤患者28 d病死率的独立危险因素，且能预测脓毒症休克的发生率。其中SOFA评分具有较好的预测效能，针对此类患者，临床应常规计算SOFA评分动态评估病情的严重程度及预后。
