陈云坤 综述，王 杰，李秀华，张文斌 审校
(重庆市中医院呼吸与危重症医学科 400021)
慢性阻塞性肺疾病(COPD)简称慢阻肺，是一种常见的、可以预防及治疗的疾病[1]。我国40岁以上COPD发病率达13.7%，患者人数约1亿[2]，居我国疾病负担第2位[3]。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(2020年)预计至2060年可能每年有超过540万人死于COPD及并发症[4]。在COPD的整个病程中，慢性炎症始终都是其重要的发病机制，慢性炎症导致COPD气道重塑[5]，表现为细胞外基质(ECM)过度沉积，平滑肌细胞过度增生，管腔出现狭窄及纤维化。ECM是细胞运动、生长、分化、增殖、分泌所必需的，ECM的积聚有利于组织损伤后的修复，而转化生长因子-β(TGF-β)在体内促进ECM合成中起着重要作用[6]，同时也是介导纤维增生性疾病的关键因子，其过度表达使ECM过度增生和沉积，是导致组织器官纤维化发生的一个重要原因。
COPD是一种无法根治的慢性气道疾病，主要治疗药物有抗生素、糖皮质激素、茶碱类、抗胆碱药、β2受体激动剂等[4]。研究发现，药物能通过调控TGF-β减少或延缓COPD气道重塑，如陆小华等[7]研究发现，老年COPD患者经过氨茶碱或多索茶碱治疗后，患者TGF-β1水平较治疗前明显下降，提示氨茶碱或多索茶碱可以通过调节TGF-β1水平减少COPD气道重塑。桂金艳等[8]使用福多司坦治疗COPD合并肺纤维化患者，结果显示,治疗后观察组TGF-β1水平显着低于对照组，提示福多司坦能优化TGF-β1水平，改善患者气道重塑。于晴等[9]运用莫西沙星与吸入舒利迭吸联合治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者，治疗后试验组患者TGF-β1水平显着低于对照组，提示莫西沙星吸入舒利迭吸联合治疗AECOPD能通过降低TGF-β1水平延缓气道重塑。现代医学治疗药物能改善患者临床症状、改善肺功能、延缓疾病进展、提高生活质量等，但亦存在头痛、恶心、呕吐、口干、腹泻、心律失常、皮疹、尿潴留等一系列不良反应[7-10]。
中医药治疗COPD历史悠久，具有疗效明确、不良反应少、疗效持久等特点，目前基于TGF-β信号通路运用中医药治疗COPD具有较多实验及临床研究，但研究结果未得到系统总结与分析，故本文将对近几年中医药调控TGF-β信号通路治疗COPD的研究进展进行总结，为中医药预防及治疗COPD提供重要的理论依据及开辟新的方向。
1 TGF-β信号通路
TGF-β超家族包括抑制素、TGF-β、生长分化因子、活化素和骨形态发生蛋白[11]，其中TGF-β由3种亚型组成，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1表达最多，含量最丰富[12]，TGF-β1可以调节免疫应答、细胞增殖与分化、组织修复与ECM的形成，是至今为止发现的最强ECM沉积促进剂[13]。
TGF-β1主要通过TGF-β1/Smads发挥功效[14]。TGF-β1激活Smads蛋白，参与细胞外基质基因的合成及转录，从而参与纤维化的形成[15]。根据结构及功能的不同可以将Smad蛋白分为抑制性Smad蛋白(Smad6、Smad7)、协同型Smad蛋白(Smad4)及调节型Smad蛋白(Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8)[16]。典型的TGF-β信号通路由活化的TGF-β配体与TGF-βⅡ型受体结合，激活募集TGF-βⅠ型受体，活化的TGF-βⅠ型受体激活并磷酸化Smad2、Smad3，磷酸化的Smad2、Smad3与Smad4结合形成复合物，进而调节相应靶基因的转录，故可以通过阻断Smad2、Smad3磷酸化进而拮抗TGF-β信号的传导[17-18]。抑制性Smad蛋白与Ⅰ型受体结合从而可以拮抗TGF-β信号的传导[19]。
2 TGF-β信号通路在COPD中的作用
COPD是一种具有多系统表现的慢性炎症性疾病[20]，慢性炎症刺激气道上皮细胞释放生长因子，促进气道周围平滑肌和成纤维细胞增生，导致气道重塑[5]，气道重塑是COPD的病理变化[21]，研究证实，TGF-β信号通路在COPD气道重塑的进展中起着重要作用，COPD患者TGF-β水平升高，从而通过TGF-β信号通路调控ECM的代谢，促进其过度增生和沉积，导致COPD患者的气道重塑[22-24]。WU等[25]研究发现，调控COPD患者TGF-β/Smad信号通路可减少COPD的气道重塑。陈娟等[26]研究提示，TGF-β在气道平滑肌细胞及上皮细胞广泛表达，且与对照组相比，COPD患者TGF-β表达量明显升高，COPD患者TGF-β表达量与肺功能严重程度呈正相关。蔡丹磊等[27]等的研究结果表明，与对照组相比，感染组患者、未感染组患者TGF-β1、Smad2、Smad3表达量升高，且感染组升高更明显，TGF-β1与Smad2、Smad3的表达量呈正相关；与对照组相比，感染组、未感染组Smad6、Smad7的表达量降低，且感染组降低更明显，TGF-β1与Smad6、Smad7呈负相关，提示TGF-β1/Smads信号通路参与COPD进程。FEI等[28]研究显示，COPD患者血清TGF-β、Smad2、Smad3水平升高，1 s用力呼吸容积占预计值百分比(FEV1%)与血清TGF-β水平呈负相关，Smad2和Smad3磷酸化水平随着COPD的严重程度加重而逐渐增加。WANG等[29]通过香烟烟雾(CS)诱导COPD大鼠模型观察到Smad7表达量降低，TGF-β1、Smad2、Smad3的表达量升高，吸入硫化氢后，可抑制TGF-β1、Smad2、Smad3的激活，增加Smad7的表达，从而抑制TGF-β/Smads信号通路，减轻COPD的气道重塑。可见TGF-β信号通路在COPD发生、发展进程中发挥着重要作用。因此，通过降低TGF-β1、Smad2、Smad3水平，提升Smad6、Smad7水平以调节TGF-β信号通路在COPD治疗中具有重要意义。
3 中医药对COPD TGF-β信号通路的影响
中医认为，COPD主要病理变化为本虚标实，以正虚为主要病机，正虚为肺脾肾三脏虚损，标实为痰浊、水饮、血瘀，三者相互交结。故AECOPD主要有解表散寒、温阳化饮、燥湿化痰、清热化痰、活血化瘀等治法，稳定期以补益肺脾肾或兼祛邪为主。目前主要从中药复方、中药有效成分来研究中医药对COPD TGF-β信号通路的影响。
3.1 中药复方对COPD TGF-β信号通路的影响
小青龙汤首载于《伤寒论》，主要由芍药、干姜、麻黄、半夏、桂枝、细辛、五味子、炙甘草组成，具有解表散寒、温肺化饮之功效，是治疗AECOPD外寒里饮证代表方。陈荣等[30]研究发现，小青龙汤联合西医治疗能显着降低AECOPD(外寒里饮证)患者白细胞介素-6(IL-6)、TGF-β、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，且较单纯西医治疗降低更明显，提示小青龙汤能减轻炎症及减少气道重塑，缓解COPD急性加重。
二陈汤记载于《太平惠民和剂局方》，由炙甘草、白茯苓、半夏、橘红组成，功效为燥湿化痰，理气和中，是治疗AECOPD痰浊阻肺证常用方。尚立芝等[31]使用二陈汤加味治疗CS与气管滴注脂多糖(LPS)方法建立的COPD大鼠模型，能显着降低COPD大鼠模型肺组织Smad3、Smad4 mRNA的表达量，升高肺组织Smad6、Smad7 mRNA的表达量，减弱肺组织Smad3、Smad4蛋白的表达，增强肺组织Smad6、Smad7蛋白的表达，从而发挥对ECM沉积的抑制作用,进而抑制细支气管及肺组织结构重塑。
玉屏风散出自《究原方》，由防风、黄芪、白术组成，具有益气固表止汗之功效，为治疗COPD肺气虚证常用方。《医学正传》记载六君子汤由陈皮、白术、炙甘草、人参、半夏、茯苓组成，功效为益气健脾，燥湿化痰，治疗COPD脾胃气虚兼痰湿证。陈明等[32]运用玉屏风散和六君子汤加减治疗痰湿阻肺型AECOPD患者，发现玉屏风散和六君子汤联合西医常规治疗，较单纯西医常规治疗能更加明显缓解咳嗽、咳痰、喘累、气促等症状，显着降低细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、TGF-β1和MMP-9水平，减少气道炎症细胞浸润，降低气道重塑，改善肺功能。
清气化痰丸记载于《医方考》，组成主要为枳实、瓜蒌仁、酒黄芩、茯苓、陈皮、杏仁、胆南星、制半夏等，其功效为清肺化痰，理气止咳，是临床治疗AECOPD痰热郁肺证的常用方。侯体保等[33]采用加减清气化痰丸联合西医治疗AECOPD患者，能显着降低患者TGF-β1水平，减少ECM过度增生和沉积，降低气道重塑，且较单纯西医治疗效果更明显。
补中益气汤记载于《内外伤辨惑论》，由当归、升麻、炙甘草、白术、柴胡、橘皮、黄芪、人参等组成，功效为补中益气，升阳举陷，是COPD肺脾气虚证常用方。骆志均等[34]研究发现，补中益气汤能显着降低CS加气管内滴注LPS建立的COPD大鼠模型血清及肺组织TGF-β1、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8水平，降低肺组织中MMP-9、MMP-12水平，减轻气道炎症，降低气道重塑。
益气活血消症方为王琦教授治疗气虚血瘀痰阻证COPD稳定期经验方，由当归、水蛭、生黄芪、鳖甲、赤芍、地龙等组成，其功效为益气活血,消症通络。王玮等[35]研究发现，益气活血消症方联合西医常规治疗，能有效升高Smad7水平，降低TGF-β1及Smad3水平，并较单纯西医常规治疗改变更明显，提示益气活血消症方能通过调控TGF-β信号通路减少气道重塑。
芪白平肺方为晁恩祥教授治疗痰瘀阻肺证AECOPD经验方[36]，由地龙、五味子、川芎、葶苈子、厚朴、薤白、生晒参、半夏、黄芪等组成，其功效为化瘀祛痰，补益肺气。苏军等[37]研究发现，芪白平肺方联合西医常规治疗能降低中医证候积分，减少痰中IL-5、MMP-9水平，降低血中TGF-β1、Smad3水平，升高Smad7水平，且较单纯西医常规治疗改善更加明显，提示芪白平肺方能通过TGF-β信号通路减少气道重塑，从而改善患者肺功能，提高临床疗效，可进一步进行动物实验、有效成分检测等方式研究该方治疗COPD的作用机制。
补气通络解毒汤由鳖甲、僵蚕、黄芪、甘草、连翘、水蛭、地龙、当归、紫菀、赤芍、川芎、皂荚刺、茯苓等组成，其功效为健脾益气、活血通络、祛痰止咳、解毒宣卫等。陈亚隽等[38]研究结果显示，运用补气通络解毒法联合西医常规治疗COPD后，患者C-反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α、ICAM-1、TGF-β1、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、MMP-9水平显着降低，且较单独西医常规治疗改善更明显，提示补气通络解毒汤能显着降低患者炎症因子水平，减少气道重塑。
芪蛭皱肺颗粒组成主要为水蛭、丹参、桔梗、黄芪、枳实、党参等，功效为益气培元、活血化瘀、瘪皱肺胀。张毅等[39]研究表明，芪蛭皱肺颗粒可以改善COPD大鼠模型肺组织TGF-β1 mRNA、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)mRNA表达量，降低肺组织TGF-β1、PDGF蛋白表达水平，减轻炎性反应，降低气道重塑。
理肺汤由黄芪、附子、桂枝、白术、白芍、五味子、防风、麦冬、甘草组成，具有温阳益气，补肺健脾之功效。LI等[40]通过CS及LPS建立COPD大鼠模型，与对照组相比，COPD大鼠模型组肺组织中IL-6、TGF-β和TNF-α及血清中TNF-α水平增加。与模型组相比，理肺汤组肺组织中IL-6、TGF-β和TNF-α及血清中TNF-α显着降低，提示理肺汤能改善COPD大鼠模型炎症水平，降低气道重塑。
另有部分研究发现，百令胶囊[41]、丹参多酚酸盐[42]、灯盏花素[43]、参蛤益肺胶囊[44]、补肺活血胶囊[45]等中成药在干预COPD TGF-β信号通路的治疗上也具有一定疗效。上述研究表明，中药汤剂及中成药干预COPD TGF-β信号通路主要以解表散寒、温阳化饮、燥湿化痰、清热化痰、活血化瘀、补益肺脾肾等为主，对应COPD肺脾肾亏损及痰浊、水饮、血瘀之病机。
3.2 中药单方及有效成分对COPD TGF-β信号通路的影响
除以上中药汤剂及中成药对COPD TGF-β信号通路的研究，还有部分关于中药单方及有效成分的研究。
《神农本草经》记载：赤芍为“主邪气腹痛，除血痹，破坚积寒热……”，善于清热凉血，活血化瘀，其主要成分为芍药苷、羟基芍药苷、丹皮酚等。芍药苷具有解热镇痛之功效，丹皮酚能抗血小板聚集、抗血栓形成、改善微循环等。徐飞等[46]研究发现，赤芍能够抑制TGF-β1、MMP-2、MMP-9、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)表达,调控ECM的沉积与降解，减少COPD大鼠气道重塑，改善肺功能。
冬虫夏草是一种补益肺脾常用的补品，常用来治疗呼吸系统疾病。YANG等[47]通过CS及LPS建立COPD大鼠模型，与对照组相比，模型组COPD大鼠模型TGF-β1蛋白及mRNA表达水平显着升高，同时TGF-β受体Ⅰ、TGF-β受体Ⅱ表达水平也显着高于对照组，p-Smad2和p-Smad3蛋白表达水平显着上调，Smad7的表达水平显着降低；与模型组相比，冬虫夏草组TGF-β1、TGF-β受体Ⅰ、TGF-β受体Ⅱ表达水平明显降低，p-Smad2和p-Smad3的高表达显着降低，Smad7蛋白表达水平不同程度升高。表明冬虫夏草可以通过调节TGF-β1/Smad信号通路相关蛋白的表达影响COPD的气道重塑。
《神农本草经》描述：黄芩为“主诸热黄疽……恶创恒蚀，火疡。”其功效为清热燥湿，泻火解毒，主要成分为黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素等，黄芩苷具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、改善肺功能等作用[48]。XU等[49]研究结果显示，黄芩能够显着改善CS诱导的COPD大鼠模型肺功能，降低IL-6、IL-8、TGF-β、MMP-2、MMP-9和基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)水平，以减轻气道炎症，改善气道重塑。
银杏叶具有活血化瘀，通络止痛，敛肺平喘等功效，其银杏叶提取物(EGb)主要成分为黄酮类等，具有清除自由基、抗炎、减少血小板聚集、保护血管等作用。刘忠[50]研究发现，EGb组支气管肺泡灌洗液(BALF)中TGF-β1水平较COPD模型组显着下降，表明EGb能够有效降低COPD大鼠气道结构及肺血管的重塑，改善肺功能。
青蒿琥酯是中草药青蒿的半合成衍生物，通常用作抗疟剂[51]。此外，青蒿琥酯已被证明具有抗炎和抗氧化活性[52-53]。青蒿琥酯可以通过抑制TGF-β1/Smad3激活改善博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化病理学[54]。PAN等[55]研究发现，CS可触发COPD大鼠TGF-β1释放，激活其下游信号Smad2/3磷酸化，促进气道重塑；青蒿琥酯能降低TGF-β1水平，抑制Smad2/3磷酸化，从而减少气道炎症及气道重塑。
人参具有调节免疫力、抗炎、抗纤维化等作用，还可以减少呼吸道感染的症状[56]。人参皂苷Rg1是人参的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、调高免疫力等作用。GUAN等[57]研究结果显示，人参皂苷Rg1能显着下调CS诱导COPD大鼠模型肺组织中MMP-9蛋白表达水平及MMP-9与TIMP-1的比率，降低TGF-β1水平，抑制Smad2、Smad3磷酸化，从而减轻气道炎症及气道重塑。
以上结果表明，部分单味中药及中药有效成分对COPD 的TGF-β信号通路有一定调节作用，但目前为止，单味中药或中药有效成分干预COPD 的TGF-β1信号通路的种类发掘仍较少，这可能与COPD病因病机复杂，单味中药或中药有效成分的疗效较为局限有关。
4 小 结
TGF-β信号通路在COPD发生、发展进程中发挥着重要作用，上述研究显示，调控TGF-β信号通路是中医药治疗COPD的重要作用机制之一。本文对近几年中药复方、单味中药及中药有效成分对COPD TGF-β信号通路的影响进行总结，上述研究表明，中药汤剂及中成药主要以解表散寒、温阳化饮、燥湿化痰、清热化痰、活血化瘀、补益肺脾肾等功效调节COPD TGF-β信号通路。此外，单味中药及中药成分，如赤芍、冬虫夏草、黄芩、银杏叶提取物、青蒿琥酯、人参皂苷Rg1对COPD TGF-β信号通路亦具有一定的调节作用。但因中药汤剂及中药成分复杂，作用机制尚不完全明确，故关于中医药对COPD TGF-β信号通路的调控作用有待深入研究，其他中医疗法如针刺、艾灸、穴位注射、穴位埋线、穴位贴敷、皮内针等对COPD TGF-β信号通路是否有干预作用，有待进一步研究。
