幽门螺杆菌与胃肠及胃肠外疾病关系的研究进展

黄翠香,陈 曦 综述,包 郁△,李 强 审校

(1.四川省肿瘤医院内镜诊治部，成都 610041；2.西南医科大学附属医院消化内科，四川泸州 646000；3.四川省肿瘤医院胸外科，成都 610041)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种革兰染色阴性、微需氧、具有鞭毛、唯一可以在胃酸中存活的细菌，与慢性胃炎及消化性溃疡关系密切。世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单显示，Hp属于Ⅰ类致癌物,可诱发胃癌和淋巴增生性胃淋巴瘤，其致病机制与Hp本身、宿主免疫及环境相互作用密切相关。Hp可产生多种细胞毒素和毒力因子，如细胞毒素相关蛋白A(cytotoxin associated gene,CagA)、空泡细胞毒素(vacuolating cytotoxin,VacA)、热休克蛋白(heat shock protein,Hsp)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、尿素酶等[1]，产生免疫炎性反应，对感染组织造成损伤。近年来，越来越多学者着手研究Hp感染及致病机制，其中Hp感染导致胃内疾病的机制方面有很大进展，但Hp感染与胃肠外疾病之间的相关性及其发病机制尚无明确定论，本文就Hp感染与胃肠道及胃肠外部分疾病相关性的研究进展及其可能发病机制进行综述。

1 Hp感染与胃疾病

澳大利亚学者在人胃黏膜中发现Hp，1985年首次报道志愿者吞服培养的Hp后可诱发经组织学证实的胃炎[2]，2015年京都共识认定Hp胃炎是一种传染病，而从慢性萎缩性胃炎、肠化生、不典型增生到胃癌的整个发展变化过程中,Hp感染发挥着重要作用[3]。约70%的胃溃疡患者、90%的十二指肠溃疡患者感染了Hp[4]，Hp感染亦是胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤发生、发展的主要原因。

近年大量研究探索Hp感染导致胃癌相关的分子生物学机制，并获得一些进展。Hp通过其特定的毒力因子引起胃癌，如CagA、VacA和外膜蛋白(HomB、HopQ和HopH)，可激活多种信号通路，如致病岛(pathogenicity island，PAI)基因编码CagA激活核因子(nuclear factor，NF)-κB通路，进一步激活促炎信号途径和白细胞介素(interleukin，IL)-8的分泌；Hp通过HomB附着于胃上皮细胞，并通过HopQ促进CagA及VacA蛋白转移到细胞中，激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)通路破坏胃上皮细胞的肿瘤抑制机制,也可激活导致细胞增殖的RAS/MEK/ERK途径[5-7]，从而导致胃上皮细胞萎缩及异常细胞增殖；同时，也有学者发现Hp感染通过CagA/p-ERK/AUF1通路下调胃因子1(recombinant gastrokine 1，GKN1)的表达，促进胃癌的发生[8]，从而为胃癌治疗提供潜在靶点。

2 Hp感染与肠道疾病

2.1 结肠息肉及结肠癌

结肠息肉主要分为腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉，前者有癌变风险。TEIMOORIAN等[9]研究发现，结肠肿瘤性病变患者的Hp感染率高于健康人群，故猜测结肠肿瘤病变与Hp感染之间可能存在相关性。一项荟萃分析表明，结直肠腺瘤、晚期腺瘤和癌症都与Hp感染相关[10]。

近年结肠息肉和结肠癌的发病率呈上升趋势，有研究认为Hp感染可通过升高胃泌素水平、减少胃酸导致肠道菌群失调、促进环氧化酵素2型表达增加来刺激肿瘤细胞生长、减少肿瘤细胞凋亡，在结肠炎-结肠息肉-结肠癌多阶段的发生、发展过程中起到作用[11]。目前，Hp感染与结直肠肿瘤相关性研究仅为初步探讨,Hp与结直肠肿瘤的具体机制尚需深入研究。

2.2 炎症性肠病

炎症性肠病是一种自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，病因不明。近期一项meta分析显示，炎症性肠病与Hp患病率呈负相关(P<0.001),炎症性肠病患者根除Hp后复发的可能性是未根除的1.41倍(OR=1.41，95%CI：1.25～1.58)[12]。故推测Hp感染是炎症性肠病的保护因素，原因推测是Hp下调肠道炎性免疫应答。IL-10是一种与调节人类肠道免疫反应有关的细胞因子，与维持肠道稳态相关。YAMAMOTO FURUSHO等[13]发现血清IL-10与Hp感染的溃疡性结肠炎患者严重程度之间存在正相关。但也有报道称Hp感染与炎症性肠病的发生、发展无关[14]。

近年炎症性肠病的诊疗越发规范，但诊治困难，需多学科排除诊断，且治疗费用昂贵，若证实Hp感染在炎症性肠病发生、发展中的具体作用，对炎症性肠病的诊疗意义重大。但目前尚无研究给出明确结论，尚需大规模流行病学调查及发病机制方面的研究以明确阐明。

3 Hp感染与胃肠外疾病

自Hp被发现以来,其感染及致病机制就是热门研究点,目前发现Hp感染也与多种胃肠外疾病相关。

3.1 心血管系统疾病

3.1.1冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)

冠心病是冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。有研究发现，Hp感染与新发及再发心血管事件呈正相关[15]，其发病基础是促进冠状动脉粥样硬化及冠状动脉斑块的形成[16]。动脉粥样硬化级联反应的特征是炎症标记物(如高敏C反应蛋白和部分IL，如IL-8)的表达水平增加，TALARI等[17]研究发现，CagA阳性菌株与高敏C反应蛋白产生增高相关。感染Hp的CagA阳性菌株的患者可能更容易患冠心病，但人体生理功能机能复杂，还需要进一步研究Hp感染与冠心病之间的关系。

3.1.2心房颤动

心房颤动是临床上常见的心律失常之一。YAN等[18]的meta分析表明,在亚洲和非洲地区,Hp被认为是心房颤动的危险因素之一。另外，一项关于中国心房颤动患者Hp感染的研究将心房颤动患者分为短期心房颤动(<1年)和长期心房颤动(≥1年)两组，均进行13C尿素呼气试验、高敏C反应蛋白和左心房直径的检测，结果表明长期心房颤动组比短期心房颤动组、对照组的Hp值明显升高，排除相关混杂因素，Hp值≥4‰可作为长期心房颤动的一个独立预测因子[19]。但TETTA等[20]研究未能发现Hp感染与心房颤动之间的相关性，认为Hp不太可能被视为心房颤动的危险因素之一。

Hp感染与心房颤动的具体关系尚无机制方面研究，且心房颤动和Hp感染之间的联系仍然存在争议，不排除二者为单纯并存状态，这可能跟纳入的受试者数量、地域差异有一定的关系。

3.2 呼吸系统疾病

3.2.1肺癌

肺癌是起源于呼吸上皮细胞的恶性肿瘤，其病因和发病机制仍在进一步研究。Hp属Ⅰ类致癌物，不仅与胃癌相关，有学者发现也与肺癌关系密切。SAMAREH等[21]对52例成年肺癌患者进行血清学、实时荧光定量PCR和尿素酶检测探究Hp与肺癌之间的关系，结果表明肺癌与Hp感染存在关联，但具体的机制仍不清楚。口腔作为Hp的胃外储存库，Hp可从口腔到达肺部，VacA能够诱导支气管上皮细胞中的IL-8产生，Hp细胞壁的LPS也可刺激IL和肿瘤坏死因子等促炎因子的生成，导致免疫刺激和慢性炎症，从而促进肺癌的发生[22]。若Hp感染与肺癌的相关性找到了科学依据，Hp的根治有可能降低肺癌的发生率。

3.2.2哮喘

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，主要发病机制为气道免疫-炎症机制。一项研究发现，25.6%的哮喘患儿中发现Hp IgG血清阳性，而对照组为44.4%；同时也检测到Hp IgG滴度与哮喘严重程度之间存在明显负相关，猜测Hp血清阳性可预防儿童哮喘[23]，原因可能是Hp的中性粒细胞激活因子可通过增强辅助性T细胞(helper T cell，Th)1炎性反应和诱导T细胞反应，促进免疫反应由Th2向Th1转变来预防哮喘发生[24]。而一项全国性回顾队列研究发现在调整性别、年龄和合并症后，Hp感染与成人哮喘发病风险增加1.38倍，与没有Hp感染的受试者相比，患有Hp感染的患者患成人哮喘的风险明显更高[25]。

关于Hp感染是否保护或加重哮喘,至今尚无定论,这可能与选用不同样本量、不同年龄等有关。若明确二者的关系，对哮喘的防治具有较大的临床意义。

3.3 血液系统疾病

特发性血小板减少性紫癜是临床上常见的出血性、自身免疫性疾病。RAMACHANDRAN等[26]报道了Hp在特发性血小板减少性紫癜发生、发展中的作用，发现根除Hp治疗后血小板计数得到改善并逐渐正常化；机制可能是菌体细胞壁Lewis抗原可引起自身免疫反应，Lewis抗体非特异性地与血小板结合并诱导血小板减少；也有可能是机体产生相应的抗Hp抗体，与血小板表面糖蛋白发生抗原抗体反应,通过分子模拟机制引起血小板数量减少[27]。

目前根据国内外大量文献总结，Hp感染与许多血液系统疾病存在相关性，如缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、胃MALT淋巴瘤等，也有学者对白血病、过敏性紫癜有研究，但样本量不大、研究尚不深入，未有确切结论。

3.4 肝脏疾病

3.4.1肝性脑病

肝性脑病是肝硬化最严重的并发症之一，其发病机制涉及氨中毒、假性神经递质形成及色氨酸增多等。目前研究显示，Hp的感染可能与肝硬化高血氨水平有关，并发现根除Hp后可有效降低血氨水平[28]。其可能机制：(1)Hp产生的尿素酶将胃液中尿素水解为二氧化碳和氨，肝硬化患者肝功能严重受损，对氨的代谢功能下降，导致血氨蓄积；(2)Hp改变血清锌水平或尿素酶活性，在胃黏膜内产生大量氨，从而升高血氨，诱导肝性脑病[29]。但也有研究表明，Hp升高血氨、根除Hp后降低血氨与改善肝性脑病证据不足，患者获益有待考量[30]。

鉴于Hp可能通过升高血氨水平促进肝性脑病的发生、发展，加大流行病学调查及临床随机对照试验的样本量，通过动物实验佐证，有助于明确其关系，为根除Hp防治肝性脑病提供临床及理论依据。

3.4.2非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病是一种常见的肝脏疾病，是指从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎的各种病变，发病机制被广泛接受的是“多重打击”学说。目前有多项研究表明，Hp感染与非酒精性脂肪性肝病的发展存在联系，且认为Hp感染是非酒精性脂肪性肝病的独立危险因素[31-32]。DOULBERIS等[32]发现Hp感染可能通过肠道微生物群及其代谢物移位进入门脉循环，激活炎症级联反应造成肝功能损伤，影响糖脂代谢，从而影响非酒精性脂肪性肝病的严重程度。目前，Hp感染与非酒精性脂肪性肝病的具体关系无机制方面的论证，尚需进一步的研究证实根除Hp有助于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病。

3.5 其他疾病

除以上疾病外,还有较多的胃肠外疾病也被认为与Hp感染相关，如阿尔茨海默病等神经系统疾病[33]、骨质疏松等内分泌系统疾病[34]、慢性喉炎及其他系统疾病[35]。

4 小 结

Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤等胃肠疾病的相关性已达成共识，但Hp感染与其他胃肠疾病尚无明确相关性，具体的发病机制也无定论，有待进一步研究。任何一种疾病的发生常由多种因素导致，Hp与冠心病、心房颤动、肺癌、哮喘、特发性血小板减少性紫癜、肝性脑病、非酒精性脂肪性肝病等胃肠外疾病的相关性尚需更大样本量、不同人群甚至不同地域的研究证实，为治疗此类疾病提供理论依据。