罗羽慧，梅 霞，柳亚敏，崔 坤，郑向清，柳明云

(重庆市人民医院心内科 400013)

血清中同型半胱氨酸(Hcy)水平在10 μmol/L以上即称为高Hcy血症[1]。凡是伴有高Hcy血症的原发性高血压即可定义为“H型高血压”。我国H型高血压发病率较高，占原发性高血压75%。已有研究表明，高血压和血清Hcy高表达均是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)发生的独立危险因素，与冠心病的发生和发展均有着密切关系[2-3]。近年来，炎性反应在冠心病中的作用备受关注。众多研究发现，炎性反应不但参与冠心病的发生发展，且与冠心病的预后密切相关[4]。马来酸依那普利叶酸片在有效降低血压及降低血清Hcy水平的同时，还可以缓解炎性反应[5-6]。目前研究表明，马来酸依那普利叶酸片可有效扩张外周血管、降低炎性因子水平，从而显着降低高血压患者心血管意外的发生概率，并有效改善老年慢性心衰患者、冠心病患者及H型高血压患者的心脏功能[7-8]。但在伴H型高血压的不稳定性心绞痛(UA)患者中，马来酸依那普利叶酸片对患者心功能的影响少见报道。本研究旨在探讨马来酸依那普利叶酸片在不稳定型UA患者中，是否能够通过降压、降Hcy和控制炎症水平，最终达到改善患者心功能的效果，并与马来酸依那普利的疗效进行比较，现报道如下。

表1 两组患者基本资料比较(n=99)

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月至2015年12月在本院自愿参加研究的已确诊为H型高血压同时合并UA的患者198例。纳入标准：(1)确诊为原发性高血压，收缩压(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒张压(DBP)≥90 mm Hg；(2)血清Hcy≥10 μmol/L；(3)同时符合UA的入选标准，初发性心绞痛，劳力恶化性心绞痛和自发性心绞痛，且经冠状动脉造影证实为UA患者；(4)患者均签署知情同意书，意识清醒，能够完成整个试验，积极配合随访。排除标准：(1)试验过程中确诊感染性疾病或炎症性疾病；(2)合并或继发肝、肾衰竭；(3)确诊为恶性高血压、继发性高血压；(4)严重心力衰竭；(5)恶性肿瘤、血液系统疾病；(6)严重或不稳定状态的其他伴随疾病；(7)甲状腺功能障碍患者；(8)具叶酸拮抗剂服用史者；(9)90 d内服用过维生素B12和叶酸等。198例H型高血压合并UA患者中有男123例、女75例，年龄45～86岁，分为观察组和对照组，每组99例。研究经医院伦理委员会审核并通过。

1.2方法

1.2.1给药 在冠心病的常规治疗基础上，观察组给予马来酸依那普利叶酸片(深圳奥萨制药有限公司生产，国药准字：H20103723，成分：马来酸依那普利10.0 mg/叶酸0.8 mg)清晨口服，起始剂量为每日5.0 mg/0.4 mg，根据患者的血压等指标变化调整药物剂量。对照组给予马来酸依那普利(悦宁定，杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20120064，成分：每片10 mg)清晨口服，开始剂量为每日5～10 mg，分1～2次服用，根据血压水平，可逐渐增加剂量，每日最大剂量不超过40 mg。常规随访为4周1次，疗程12个月。整个研究期间除研究所用药品外，禁止使用叶酸及其拮抗剂、维生素B12等可能对患者Hcy水平造成影响的药物，但在保证治疗前后合并剂量及其用法稳定的前提下，可联合使用他汀类降脂药物和降压药，如β受体阻滞剂、α受体阻滞剂及钙拮抗剂类。所有患者均低盐、低脂饮食，适量运动。

1.2.2实验室检查 所有对象在治疗开始前及治疗开始后的第12个月各收集静脉血标本1次，采用电化学发光法检测同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12水平；采用酶联免疫吸附法检测C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.2.3超声心动图评估心功能 所有入选患者均在在治疗开始前及治疗开始后的第12个月时各进行彩色多普勒超声检查，评估心功能，患者取左侧卧位，检测指标包括：左室射血分数(LVEF)、心脏指数(CI)及心输出量(CO)。

2 结 果

2.1两组治疗前基线资料比较 两组患者在性别构成、年龄、高血压病程、高脂血症、糖尿病病史、吸烟史等比较，差异无统计学差异(P>0.05)，见表1。

2.2两组治疗前后血压的改变 治疗前两组患者的SBP和DBP无明显差异(均P<0.05)；治疗后，两组患者的SBP和DBP均较治疗前有明显降低(均P<0.05)，而两组患者治疗后的SBP和DBP分别进行组间比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血压变化

a：P<0.05，与同组治疗前比较

2.3两组患者治疗前后血清Hcy比较 治疗前，两组患者的Hcy水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，对照组Hcy水平较治疗前无明显变化(P>0.05)，而观察组 Hcy水平较治疗前显着降低(P<0.05)，治疗后的两组Hcy比较，观察组显着低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4两组患者治疗前后血清炎症因子水平 治疗前两组患者的血清炎症因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后均较治疗前明显下降，且治疗后观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5两组患者治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组患者LVEF、CI、CO均无显着差异(P>0.05)。治疗12个月后均较治疗前明显增加，且治疗后观察组CI、CO显着优于对照组(P<0.05)，见表5。

表3 两组患者治疗前后Hcy水平比较

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平的比较

表5 两组患者治疗前后心功能指标的比较

3 讨 论

据统计，全球高血压人数大于10亿，其中90%～95%为原发性高血压[9]。在我国，大部分原发性高血压患者都合并血清Hcy升高，即为H型高血压。文献研究显示，H型高血压与冠心病的发生发展有着密切关系。王清等[10]研究发现，在UA患者中，同时合并H型高血压者其冠状动脉病变严重程度高于不伴高Hcy血症的单纯原发性高血压患者。郑卫峰等[11]发现，对于急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗术后的患者，支架内再狭窄组H型高血压患者比例显着高于非再狭窄组，提示H型高血压是支架内再狭窄的危险因素。因此，目前的观点认为，H型高血压是冠心病的独立危险因素。

H型高血压与冠心病的密切联系主要源于其同时合并高血压和高Hcy血症两个参与冠心病病理生理机制的重要因素。众所周知，高血压是各种心脑血管疾病的重要病因和独立危险因素。根据最新流行病学研究，血浆Hcy水平的升高也是心脑血管疾病的独立预测因素，且与冠心病的发生、发展有着密切关系[3,12]。血浆Hcy水平每升高5 μmol/L冠状动脉疾病的危险因素即增加33%；相反，血浆Hcy水平每降低3 μmol/L，缺血性心肌病的风险就降低16%。黄征宇等[13]发现，冠心病患者血浆Hcy水平与冠状动脉病变支数有明显关系，血浆Hcy水平越高，其冠状动脉病变支数更广泛。目前关于血浆Hcy在冠心病中的病理作用有4种假说：(1)损伤血管内皮细胞；(2)促进血管平滑肌细胞增殖；(3)促使载脂蛋白在血管壁堆积；(4)影响纤维蛋白活性等。上述因素综合导致体循环阻力增加、动脉粥样硬化加重，最终使冠心病发病率增高[14]。

越来越多研究开始关注到Hcy在冠心病发生、发展过程中所发挥的促炎作用。冠心病的病理基础是动脉粥样硬化，此类患者机体存在慢性炎性反应。临床常用CRP作为评估机体炎症状态的指标之一，具有敏感、可靠、易检测等特点，同时CRP也是独立于血脂和血压的危险因子，可在一定程度上反映冠状动脉病变的严重程度[15-16]。TNF-α可调节成纤维细胞与心肌细胞的排列，损伤内皮细胞引起心肌供血障碍，导致心肌细胞因缺血凋亡，参与左室重构[17]。屈永生等[18]研究发现，血清MMP-9水平随冠心病病情的加重而升高，与粥样斑块稳定性有关，可作为预测冠心病严重事件的指标，反映冠心病早期危险程度。在H型高血压患者中，升高的Hcy可通过激活核转录因子来启动细胞黏附分子和趋化因子的表达，进而介导内皮细胞炎性反应的级联放大过程，从而发挥促炎因子的功能[19]。

综上所述，在H型高血压合并冠心病的患者中，综合降压、降低血清Hcy水平以及调节炎性反应可以最大限度地改善此类患者的预后。本研究采用的马来酸依那普利叶酸片包含依那普利和叶酸两种有效成分，前者能通过减少血管紧张素的合成来起到降压效果；后者能够通过为Hcy的分解代谢提供必需的辅因子来降低血清Hcy水平[20]。而且，越来越多的研究表明，马来酸依那普利叶酸片治疗能够更为有效地调节H型高血压患者体内的炎性反应、改善内皮功能[6]。因此推测，对于H型高血压合并冠心病患者，马来酸依那普利叶酸片可以通过综合降压、降Hcy和调节炎性反应起到改善患者预后的作用。

UA是一组急性心肌缺血状态，因其易进展为急性心肌梗死或猝死而受到临床重视。本研究发现，对于H型高血压合并UA的患者，同马来酸依那普利相比，马来酸依那普利叶酸片除了可以同等程度的控制患者血压水平，还可以更加有效地降低患者血清Hcy水平、控制炎性反应，并最终在一定程度更好地改善患者心功能。本研究在治疗12个月后并没有观察到马来酸依那普利叶酸片在改善患者LVEF方面相较于马来酸依那普利的显着优势，可能与本研究的研究周期较短，入组患者偏少有关，还有待进一步观察。

综上所述，在H型高血压合并UA的患者中，与马来酸依那普利相比，马来酸依那普利叶酸片能够通过降低血清Hcy水平，调节机体炎性反应，更加显着地改善患者左室功能。因此，马来酸依那普利叶酸片值得在这类患者中推广。