刘 荔，倪海祥

(1.浙江中医药大学，杭州 310053；2.浙江中医药大学第一附属医院，杭州 310006)

糖尿病血糖升高可导致尿酸升高，同时高尿酸血症可加重胰岛素抵抗等。血尿酸是嘌呤代谢的终产物，主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经黄嘌呤氧化酶(XO)分解而来。流行病学调查发现，广东省2 917名2型糖尿病患者中高尿酸血症发病率为32.6%，其中女性36.1%，男性28.4%[1]。尿酸对于人体存在双重作用,Robles-CervantesJA等证明2型糖尿病患者血清尿酸水平与胰岛素分泌的总相呈正相关，即使在高尿酸血症之前，尿酸对于β细胞功能已经发挥重要的作用[2]。

1 西医病因病机

1.1 血糖升高可导致血尿酸升高 早有研究显示，过量服用果糖类饮料可以导致尿酸升高。研究通过数天持续喂养柠檬饮料(果糖)健康大鼠，发现果糖的过多摄入导致尿酸升高与肾小球的尿酸排泄率下降有关[3]。

1.2 高尿酸进一步加重胰岛素抵抗及降低胰岛素敏感性 高尿酸介导氧化应激产生胰岛素抵抗。王琦等证明尿酸可以抑制人脐静脉内皮细胞合成一氧化氮(NO)，0.5 mg/L以上浓度的UA呈浓度及时间依赖抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达及NO合成，而生理浓度的UA对身体是有益的[4]。而eNOS的低表达易引起胰岛素抵抗使血糖稳态受损，主要与以胸腺嘧啶-胞嘧啶(T-C)的过渡突变(T-786→C)基因的启动子区域中表达有关[5]。

高尿酸血症通过炎症反应导致胰岛素抵抗。临床实验[6]证明,高尿酸血症组CRP、IL-6、TNF-α明显高于血尿酸正常组。经低嘌呤饮食及低嘌呤饮食加别嘌呤醇治疗2个月后，高尿酸血症组的血尿酸水平明显下降,且CRP、1L-6、TNF-α的水平均较治疗前明显降低。1L-6作为重要的肝脏胰岛素抵抗调节子，可能是通过下调mir-200s和增强Fog2表达,来影响PI3K/AKT/GSK的通路活动和抑制糖原的合成，进而导致胰岛素抵抗[7]。通过细胞学研究[8]证明，TNF-α通过内源性的胱硫醚γ-裂解酶/硫化氢(CSE/H2S，在脂肪细胞中CSE被催化成H2S，后者被证实为糖尿病重要发病机制)系统来调节胰岛素抵抗的。

高尿酸血症通过氧化应激下调脂联素(APN)，脂联素导致胰岛素敏感性下降，同时APN又会进一步加重氧化应激。APN是的一种由脂肪细胞分泌的特异性蛋白，通过对2型糖尿病患者的调查发现，脂联素与患者的空腹血糖及空腹胰岛素成正相关，其作用是更倾向于与胰岛素敏感性有关，而不是胰岛素抵抗[9]。有研究[10]证实,别嘌醇作为一种XO的抑制剂，可一定程度逆转高尿酸血症诱导的大鼠血清脂联素的降低，说明XO源性的氧化应激可能是HUA导致血APN降低的原因之一；HUA可降低血APN、NO的水平,低APN进一步降低了血NO水平。NO不仅是重要的内皮源性血管舒张因子，还是一种血管保护性因子，循环中的NO可以与O2碰撞殂灭自由基，从而使血管内皮细胞免受氧化应激的攻击。

2 中医病因病机

糖尿病属中医“消渴”范畴，病机为本虚标实，阴虚为本，燥热为标，分上中下三消，与肺脾肾密切相关。糖尿病常常伴发高尿酸血症。高尿酸血症是由于嘌呤代谢异常至尿酸排出过少或尿酸生成过多。高尿酸血症不同于痛风，区别在于痛风是在高尿酸血症基础上伴发特征性关节炎表现、尿路结石或者肾绞痛发作等症状。中医讲痛风属“痹证”，高尿酸血症可伴有痹证或不伴有痹证。

消渴日久，痰、湿、瘀、热滞于血脉，此时机体未表现出明显的临床症状，但已有高尿酸血症发生，类似于中医的“未病”，所以临床上应用中医药发挥特长，“未病先防，既病防变”，治疗应以扶正祛邪为基础。当高尿酸血症日久至痹证发生，临床上治疗应以痹证论治。痹证是由风、寒、湿、热等引起的以肢体关节及肌肉酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚或关节肿大灼热等为主症的一类病证，此处讨论的痹证的病因主要是由于过食膏粱厚味而损伤脾肾，治疗当以通络为基础，辅以健肾阳祛外邪等。

3 治疗

3.1 西药治疗 糖耐量减低(IGT)合并高尿酸血症的病人积极控制高尿酸血症,应用别嘌呤醇100 mg，3次/d，共6个月后，HOMA-IR低于对照组,hs-CRP低于对照组，差异有统计学意义，提示控制高尿酸血症有利于降低胰岛素抵抗，纠正糖代谢紊乱，其机制可能与减少炎症因子有关[11]。也有实验[12]证明,可以应用美迪康(盐酸二甲双胍片)联合力平脂(非诺贝特)治疗2型糖尿病高尿酸血症,不仅可以降脂降糖,还可以有效降血尿酸，达到多管齐下，但其机制尚且不明。

3.2 单味中药治疗 实验结果显示，黄芪具有胰岛素增敏作用；中药黄芪对IR并高尿酸血症模型大鼠具有明显降血尿酸作用；黄芪与别嘌醇合用在改善IR的同时降低血尿酸水平，其降UA的作用较单独使用黄芪或单独使用别嘌醇更明显；黄芪降低胰岛素抵抗并高尿酸血症模型大鼠血尿酸的作用似与提高胰岛素敏感指数(ISI)及降低FPG、FINS密切相关[13]。

3.3 根据治则治法制定的复方 1)扶正祛邪：选取96例本病患者并排除痛风“痹证”，采用人参茯苓散治疗，方选人参、白术补气健脾；牡丹皮清热凉血，活血化瘀，清退虚热；茯苓渗湿利水健脾，宁心安神；泽泻、滑石渗湿利水，泄热；葛根、桔梗、黄芩、栀子、大黄清热利湿。诸药合用，共达扶正祛邪、补肾健脾、利湿泄浊的作用。结果证明中药组与别嘌呤醇对照组同样有效，且同时具有改善血脂作用[14]。亦有学者自拟黄苓泽泻汤，以益气健脾、祛瘀泄浊为纲，扶正祛邪并用。以黄芪、党参、白术、薏苡仁益气健脾化湿；桃仁、红花、地龙、鸡血藤、没药活血祛瘀通脉；川牛膝活血引浊下行；石菖蒲芳香醒脾、化浊开窍；萆 分清泌浊，利尿祛湿；威灵仙通行十二经络；甘草益气调和诸药。诸药合用，可起到断“浊”之来源，通“浊”之道路，开祛“浊”之门，行益气健脾、行气活血祛瘀、泄浊通络之功。结果显示其降尿酸效果优于别嘌呤醇，同时具有降低总胆固醇效果[15]。2)祛瘀化湿通络：本病后期主要为痰瘀互阻型痹证。研究选取中医辨证为痰瘀互阻，症见关节疼痛等患者，以化痰祛湿、活血化瘀通络之法组成祛湿化瘀通络方：薏苡仁、土茯苓、鸡血藤、泽泻、秦皮、牛膝等，现代药理研究结果显示，薏苡仁、土茯苓可增强肾脏血流量，促进尿酸排泄；牛膝具有镇痛抗炎作用，能缓解关节的疼痛；泽泻具有利尿、抗肾炎活性、降血糖、降血脂及抗动脉粥样硬化作用；秦皮具有抗炎镇痛、增加尿量和增加尿酸从组织中排出的作用。结果表明，治疗组总有效率达93.34%，且BUN、UA、Cr、血脂以及空腹血糖、糖化血红蛋白治疗后均得到显著改善[16]。单独痛风“痹证”患者应用通络止痛、清热泄浊之四妙姜虎汤治疗，发现治疗组血尿酸降低及有效率明显优于西药常规治疗对照组[17]。

3.4 中药西药联合治疗降尿酸 有研究[18]证实，加味四妙汤联合秋水仙碱治疗相对单用秋水仙碱可更加显著降低患者血尿酸水平及关节压痛指数、关节肿胀指数、关节功能指数，其不良反应率也明显低于单用秋水仙碱。

中西药无论单独使用或者联合应用,对治疗2型糖尿病高尿酸血症都具有更长远的临床价值。同时不难看出，中药应用确实具有更加灵活及疗效优势，还可以规避某些西药不良反应，并同时具有调脂、降糖等功效。而且中医药治疗过程中还可酌情考虑在降血糖及促进尿酸排泄基础上加以胰岛素增敏及保护血管内皮功能等方面的中药,着眼于临床长期疗效。

[1]Wang J,Chen RP,Lei L,et al.Prevalence and determinants of hyperuricemia in type 2 diabetes mellitus patients with central obesity in Guangdong Province in China[J].Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition，2013,22(4):590-598.

[2]J.A.Robles-Cervantes,M.G.Ramos-Zavala,M.Gonzalez-Ortiz,et al.Relationship between Serum Concentration of Uric Acid and Insulin Secretion among Adults with Type 2 DiabetesMellitus[J].International Journal of Endocrinology，2011,Article ID 107904:(1-4).

[3]Lecoultre V,Egli L,Theytaz F,et al.Fructose-induced hyperuricemia is associated with a decreased renal uric?[J].acid excretion inhumans,2013,36(9):149-150.

[4]王琦,曾学军,方卫纲,等.尿酸抑制人脐静脉内皮细胞合成一氧化氮[J].基础医学与临床,2011,31(4):426-429.

[5]Cecilia Vecoli1,Maria Grazia Andreassi,Riccardo Liga，et al.T(-786)→C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with insulin resistance in patients with ischemic or non ischemic cardiomyopathy[J].BMC Medical Genetics，2012,13(92):1-7.

[6]赵劲涛,黄胜华,连希艳.无症状高尿酸血症对微炎症状态的影响[J].临床内科学杂志,2012,29(7):460-462.

[7]Lin Dou,Ting Zhao,Lilin Wang,et al.miR-200s Contribute to Interleukin-6 (IL-6)-induced Insulin Resistance in Hepatocytes[J].The Journal of Biological Chemistry，2013,288(31):22596-22606.

[8]Huang CY,Yao WF,Wu WG,et al.Endogenous CSE/H2 S system mediates TNF-α-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes[J].Cell Biochemistry and Function,2013,31(6):468.

[9]Moawia Abdelgadir,Anders F Karlsson,Lars Berglund,et al.Low serum adiponectin concentrations are associated with insulin sensitivity independent of obesity in Sudanese subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetology and Metabolic Syndrom，2013,5(15):1-5.

[10]赵平,张向阳,卢福建,等.别嘌醇对高尿酸血症大鼠血清脂联素的影响[J].中国实验动物学报,2011,19(6):530.

[11]乐忠宏.控制高尿酸血症对糖耐量减低患者糖代谢的影响[J].当代医学，2013,19(22):36-37.

[12]史耀勋.美迪康联合力平脂治疗2型糖尿病合并高尿酸血症的临床疗效研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2011,19(3):382-383.

[13]杨传经,李雪梅,孔德明,等.单味中药黄芪改善胰岛素抵抗对血尿酸影响的相关性研究[J].时珍国医国药，2009,20(7):1621-1623.

[14]李秀英.人参茯苓散加减治疗2型糖尿病高尿酸血症48例临床观察[J].中医药导报,2010,16(6):45-46.

[15]张有涛,秦泗关,吴晓青,等.自拟黄苓泽泻汤治疗2型糖尿病合并高尿酸血症30例[J].环球中医药，2012,5(11):854-855.

[16]玉山江·艾克木,郑艳丽,王先敏,等.祛湿化瘀通络方治疗高尿酸血症合并糖尿病的相关性研究[J].中国中医基础医学杂志，2010,16(6):505-506.

[17]潘朝荣,付波.四妙姜虎汤治疗急性痛风性关节炎临床观察[J].吉林中医药,2012,32(8):812-813.

[18]朱飞,欧阳桂林.加味四妙汤联合秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎及高尿酸血症[J].长春中医药大学学报，2013,29(3):402-403.