桂枝甘草龙骨牡蛎汤抗心律失常作用研究进展
佟颖1,杜武勋2*,李悦1,张少强2,蒋璐1,靳冬慧1,阚振棣1
(1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300193)
摘要：目的对桂枝甘草龙骨牡蛎汤抗心律失常的研究进展进行概述。方法对中国知网、万方数据知识服务平台、维普数据库和Medline进行检索,以“桂枝甘草龙骨牡蛎汤”“桂甘龙牡”“心律失常”“心悸”为关键词，收集、整理近10年有关桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗心律失常的临床及实验研究报道，对报道中的适应症、临床疗效、作用机制、药效物质基础等进行分析。结果桂枝甘草龙骨牡蛎汤临床上常用于治疗各种轻、中度心律失常。结论桂枝甘草龙骨牡蛎汤为临床治疗心律失常的有效方剂，其抗心律失常的机制或与调节离子通道、改善应激状态相关。
关键词：桂枝甘草龙骨牡蛎汤；心律失常；心悸；心阳虚
DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.032
中图分类号：R289.5文献标志码： A
文章编号：1003-5699(2015)05-0537-04
基金项目:国家中医药管理局、天津市中医药管理局重点专科建设项目(2003)；国家中医药管理局中医心病学重点学科建设项目；全国名老中医田芬兰工作室建设项目。
作者简介:佟颖(1990-)，女，硕士研究生，主要从事心血管疾病的中医中药研究。
收稿日期:(责任编辑：张瑞彬2014-08-16)
*通信作者:杜武勋,电话-13312149933,电子邮箱-cnduwux@163.com
Guizhigancaolonggumuli decoction anti-arrhythmia effects
TONG Ying1,DU Wuxun2*,LI Yue1,ZHANG Shaoqiang2,JIANG Lu1,JIN Donghui1,KAN Zhendi1
(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;
2.Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China)
Abstract:ObjectiveOverview the research progress of Guizhigancaolonggumuli decoction antiarrhythmic.MethodsConducted through CNKI,Wanfang Data,VIP Data and Medline using keywords “Guizhigancaolonggumuli decoction”“guiganlongmu”“arrhythmia”“palpitation”.Collect,sort out nearly a decade clinical and experimental studies reports of Guizhigancaolonggumuli decoction treatment of arrhythmia,then summed up its’ adaptation disease,clinical efficacy,mechanism of action and pharmacodynamic material basis.ResultsGuizhigancaolonggumuli decoction is widely used in treating light or moderate arrhythmia.ConclusionGuizhigancaolonggumuli decoction is an effective prescription in treating palpitation.Its antiarrhythmic mechanism or related to adjust ion channels,improve the stress state.
Keywords:Guizhigancaolonggumuli decoction;arrhythmia;palpitation;heart yang deficiency
心律失常是指心脏激动的起源、频率、节律、传导速度和传导顺序的异常。心律失常种类繁多，病因复杂，临床上常表现为自觉心中悸动不宁，惊慌不安，不能自主，呈阵发性或持续不止，可伴有胸闷、心烦易激动、气短乏力，甚者可见心胸疼痛、喘促、肢冷汗出、晕厥等，属于中医“心悸”的范畴。目前，心律失常的治疗仍以药物治疗为主，抗心律失常西药具有作用迅速、疗效确切等优点，但不论是Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类，还是Ⅳ类，或洋地黄类药物，几乎所有药物在一定条件下均可发生致心律失常作用。其他不良反应，如胺碘酮的肺毒性、利多卡因的神经系统毒性等在一定程度上也影响了抗心律失常西药的临床应用。近年来，中医对心律失常的认识不断深化和完善，并已积累了大量的文献资料，且实践证明中医治疗心律失常从整体出发，辨证施治，具有综合作用的优势。桂枝甘草龙骨牡蛎汤(以下简称桂甘龙牡汤)乃仲景治疗心阳虚心悸之方，本文就桂甘龙牡汤治疗心律失常的研究进展进行综述。
1理论研究
桂甘龙牡汤出自《伤寒论·辨太阳病脉证并治第六》“火逆下之，因烧针烦躁者，桂枝甘草龙骨牡蛎汤主之”，历代医家对桂甘龙牡汤的病机、方解等均有阐述、发挥。病机方面，成无己认为桂甘龙牡汤证的病机为“里虚而为火热所烦”，尤在泾则认为因“火气内迫，心阳内伤”而悸，徐大椿以“以火遍汗，亡其阳中之阳”为其发病原因，故桂甘龙牡汤证的核心病机为心阳虚。方解方面，尤在泾释之“桂枝、甘草以复心阳之气，牡蛎、龙骨以安烦乱之神”，刘渡舟认为“桂枝甘草温复心阳，龙骨牡蛎潜敛神气而止烦躁”，故桂甘龙牡汤方中以桂枝、甘草辛甘化阳，以温复心中阳气；龙骨、牡蛎重镇安神，可收敛浮越之神气，四药共奏温阳定悸之效。综上所述，桂甘龙牡汤宜于治疗轻、中度心律失常，临床表现为心悸、心中空虚欲得按、胸闷气短、形寒肢冷、面色苍白等症状，辨证为心阳虚证者。
2临床应用
按照心律失常发生时心室率的快慢，心律失常可分为快速与缓慢型心律失常[1]。
2.1快速型心律失常研究[2]表明，桂甘龙牡汤治疗心脏早搏有效，尤其对轻、中度的心脏早搏疗效更佳。桂甘龙牡汤对心阳不振型早搏患者有效，可减少早搏数量，改善患者临床症状，且无减慢心率等毒副作用[2-4]。桂甘龙牡汤对慢性房颤的转复有一定作用，付立功[5]将89名慢性房颤病人随机分组，2组均使用西药常规治疗，实验组使用桂甘龙牡汤合炙甘草汤加减，对照组使用炙甘草汤原方加减,比较3周后治疗效果。结果显示，实验组房颤消失，半年内未再复发，心电图恢复正常者占42.22%,治疗总有效率86.67%，明显优于对照组(P<0.05)。归纳临床报道可见桂甘龙牡汤治疗快速型心律失常的报道以室性早搏最为常见，其次为房性早搏与房颤。
2.2缓慢型心律失常桂甘龙牡汤可提高缓慢型心律失常患者的心率，改善传导阻滞。李海霞[6]运用桂甘龙牡汤加味治疗心阳不振型心悸患者1例，该患者初诊时心电图示Ⅰ度房室传导阻滞、Ⅱ度Ⅰ型房室传导阻滞、房性期前收缩，坚持服药5个月后诸症皆愈,心电图恢复正常，证明桂甘龙牡汤治疗心阳不振型心悸具有良好疗效，同时长期服用耐受性较好。李秋凤等[7]参考孟庆祥的病态窦房结综合征分型,将32例病态窦房结综合征患者分为单纯窦缓型10例、窦-房病变型12例、慢-快综合征6例、双结病变4例。李秋凤认为阳气亏虚，心脉失养乃病态窦房结综合征的病机，故使用桂甘龙牡汤进行加减治疗。结果显示，除2例慢-快综合征、2例双结病变无效外，余患者临床症状均较前减轻、24 h DCG结果较前改善、无窦性停搏及慢快综合征出现、无晕厥发作。桂甘龙牡汤治疗缓慢型心律失常的文献以病态窦房结综合征、房室传导阻滞为主，但文献数量较少。
3实验研究
3.1药效研究孙彦琴[8]建立了乌头碱致大鼠室早模型及氯仿致室颤模型,以桂甘龙牡汤为实验组，普萘洛尔为对照组，观察桂甘龙牡汤及普萘洛尔对药物诱发的室性心律失常的作用。结果表明，桂甘龙牡汤可延长乌头碱所致大鼠室早的出现时间，并可拮抗氯仿所致的小鼠室颤，其高剂量组、普萘洛尔组与空白组比较后差异有统计学意义，但桂甘龙牡汤高剂量组与普萘洛尔组相比差异无统计学意义，证明桂甘龙牡汤对药物所致的动物室性心律失常具有保护与治疗作用。而桂甘龙牡汤合黄连汤与桂甘龙牡汤合交泰丸则对上述室早、室颤模型无明显的治疗和预防作用[9-10]。
3.2机制研究心律失常的发生是一个复杂的过程,其中涉及到受体、离子通道、miRNA、缝隙连接蛋白及编码通道基因等异常改变，而其核心因素为心肌细胞离子通道电流失衡和细胞间缝隙连接蛋白下调[11]。
3.2.1调节离子通道心肌细胞膜离子通道是其电活动的基础，各种原因所致的Na+、K+、Ca2+等离子通道异常均可引起动作电位的改变，从而导致心律失常的发生。故研究桂甘龙牡汤对动作电位的影响及对离子通道的作用或可解释其抗心律失常作用的机制。
刘红军[12]观察了桂甘龙牡汤浸膏对豚鼠单个心室肌细胞动作电位的影响，桂甘龙牡汤可使心室肌细胞静息电位上升，动作电位幅值减小和最大上升斜率减慢，提示其对心室肌细胞兴奋的传导可能有抑制作用。其低浓度引起复极50%的动作电位时程(APD50)缩短,提示有效不应期缩短。高浓度引起复极50%的动作电位时程(APD50)及复极90%的动作电位时程(APD90)延长，提示不应期延长。王国娟采用全细胞膜片钳技术记录内向整流钾通道(lKl),观察不同浓度的桂甘龙牡汤浸膏粉溶液对lKl的影响。实验表明桂甘龙牡汤浸膏粉在不同浓度下均可使豚鼠心室肌细胞lKl在每一测试电压下的电导降低。桂甘龙牡汤浸膏粉溶液对豚鼠心室肌细胞lKl有抑制作用，相同浓度下对外向成分的抑制更强,这可能是其抗心律失常作用的机制之一[13]。
3.2.2改善应激状态应激状态是心律失常的常见诱因,改善应激状态可减少心律失常的发生。机体在应激时自主神经系统活性明显失衡，交感神经活性显著增高，副交感神经活性明显降低，心室肌在交感神经兴奋、儿茶酚胺大量分泌的作用下，尤其是对存在潜在心脏病变的个体，心室肌早期后除极、复极离散度显著增加，从而易引发恶性心律失常[14]。与此同时，交感或迷走神经过度兴奋时的应激状态将影响缝隙连接蛋白43表达和分布的变化，从而导致缝隙连接蛋白43去磷酸化，促使心律失常的发生[15]。
童瑶等[16]分别对急性、慢性应激状态的大鼠进行中药干预，以观察中药对应激状态内分泌的调节作用。对急性应激大鼠予以桂甘龙牡汤等4种中药复方灌胃,结果表明桂甘龙牡汤对绝望小鼠静止时间、急性应激模型大鼠旷场爬格次数、尾悬挂静止时间、尾悬挂挣扎次数等行为指标及下丘脑—垂体—肾上腺轴都有改善作用，增强机体应对急性应激的能力；而针对慢性应激状态大鼠，桂枝甘草龙骨牡蛎汤可显著提高应激大鼠的脾指数、胸腺指数、降低IL-1β的含量水平(P<0.05),降低CRHmRNA、ACTHmRNA基因的表达，增强机体应对慢性应激的能力[17]。可见桂甘龙牡汤可改善机体应对急慢性应激的能力，从而间接减少心律失常，尤其是恶性心律失常的发生。
4药效物质基础研究
4.1单味药物桂枝中含有以桂皮醛、桂皮醇为主的挥发性成分，还含有桂皮酸等有机酸类及鞣质类、糖类、甾体类、香豆素类等成分[18]。其中主要成分桂皮醛及桂皮酸具有明显抗血小板聚集和抗血栓的作用，桂皮醛还具有扩张外周血管的作用[19-20]。甘草主要化学成分以甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮等为主，还包括一些生物碱类及多糖类[21]。研究表明，甘草酸、甘草次酸、甘草黄酮均具有抗心律失常作用[22-23]，甘草酸还具有抑制血小板聚集，抗血栓的作用[24]。这些作用可能是甘草抗心律失常作用的药理基础。龙骨与牡蛎主要化学成分均为钙盐，并含少量微量元素，牡蛎中还含有少量氨基酸，具有镇静、抗惊厥作用[25]。
4.2合煎药物
4.2.1桂枝甘草合煎李红辉[26]以薄层色谱法对比分析桂枝甘草配伍前后不同极性提取部位化学成分的变化。结果显示桂枝配伍甘草虽不产生新的物质，但甘草可促进桂枝的有效物质桂皮醛的煎出。
4.2.2龙骨牡蛎合煎张永萍等[27]采用原子吸收分光光度法对龙骨、牡蛎的生品、锻品及其混合品煎液中8种元素含量进行测定，结果表明,龙骨与牡蛎合煎后,Zn、Cu、Mn、Fe、Cd、Na、K等微量元素的含量较单味药煎液大大增加，说明了龙骨、牡蛎在方剂中配伍使用的必要性。
5讨论
桂甘龙牡汤适用于治疗轻、中度心律失常辨证为心阳虚证者。桂甘龙牡汤在临床上治疗室性早搏、房颤、病态窦房结综合征、房室传导阻滞等多种心律失常均有一定的疗效，已有学者针对其药效、机制进行研究。现有的桂甘龙牡汤治疗心律失常的药效、机制研究均为针对桂甘龙牡汤抗心律失常的“方-病”研究,并未涉及心阳虚证。脱离心阳虚证而单纯进行桂甘龙牡汤抗心律失常的研究不符合中医理论。基于“中医证候系统(代谢组学标志物—效应相关标志物)—中药复方系统(方药化学指纹—体内药物代谢指纹—药效靶标)”研究模式，遵循整体性、动态性原则，开展病证结合、方证相应、量效相关的研究，建立系统与系统的整体动态的中医药研究模式[28]。
5.1心阳虚证系统心阳虚证证候研究采用宏观与微观研究相结合的方法，宏观研究即在传统四诊合参的基础上，通过文献挖掘、临床研究，借助现代统计学方法，确立心阳虚证的临床诊断标准；而微观研究则是在证候规范化的前提下，通过代谢组学系统评价一段时间心阳虚证患者的机体功能状态及其变化，以寻找心阳虚证特有的代谢标志物。综合宏观、微观研究，其目的是确立心阳虚证的诊断标准及疗效评价指标。
5.2桂甘龙牡汤复方系统桂甘龙牡汤复方研究即进行药效物质基础、药物作用机制、药物代谢动力学(PK)、药物效应动力学(PD)的研究。中药作用于人体，通过调节人体机能而发挥其药理作用，而其中的众多成分，只有被吸收入血者才能产生作用，血中含有的成分才有可能是中药体内直接作用的物质[29]，部分体外实验中的“有效成分”有可能在药物的吸收代谢过程中并未入血、或成分发生了改变，故药效物质基础是桂甘龙牡汤复方系统研究的重要一环。应用血清药理学、药物指纹图谱等现代科学技术，明确桂甘龙牡汤复方的药效物质基础，进一步进行其抗心律失常的机制研究、PK-PD研究，其目的是确定桂甘龙牡汤适于治疗心律失常的类型、寻找药物的时间—浓度—效应曲线，从而确定桂甘龙牡汤治疗心律失常的适应症，服药剂量、频次等，以更好的指导临床。
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