周 静，祁玉凤

（安徽医科大学附属六安医院/六安市人民医院，安徽 六安 237005）

肺癌为目前造成肿瘤患者死亡的主要疾病之一，其发病率逐年上升，且在男性及女性恶性肿瘤死亡人数占比分别高达31%和26%[1]，约3/4患者在确诊时已为晚期，5年生存率低于20%[2]，非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的分型占比高达80%以上[3]。流行病学研究显示：65岁以上肺癌患者占肺癌总人数的50%以上，70岁以上肺癌患者占比约为40%[4]。多项研究表明我国NSCLC患者中EGFR突变率在40%以上[5-6]，且多项随机对照试验证实：对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，与一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKLs）单药和标准一线化疗的患者比较，EGFR-TKLs单药治疗的患者无进展生存期（PFS）明显延长[7-8]。与吉非替尼比较，厄洛替尼作为EGFR突变患者的一线治疗，其对中国老年晚期NSCLC患者控制率更高，更能够有效延长患者的生存期[9]。参芪扶正注射液作为《肿瘤姑息治疗中成药使用专家共识》的A级推荐药物，其治疗晚期肿瘤患者的疗效显着，能够从多方面提高患者生活质量[10]。参芪扶正注射液联合厄洛替尼具有显着的减少脱发和缓解疲乏作用。但是目前尚无循证文献报道其联合疗法的有效性。传统的随机对照试验受到很多混杂因素及不可控因素的制约，且因对试验条件要求太高、投入大，往往无法应用于临床的实际研究，倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）法是指通过统计手段对治疗组和对照组进行有条件的筛选，能够使得研究对象的一般资料（潜在的混杂因素）具有可比性，能够解决随机对照试验不能解决的问题。本研究拟采用倾向性评分匹配法评价参芪扶正注射液联合厄洛替尼治疗老年晚期EGFR突变NSCLC患者的安全性及有效性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准（1）符合《中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（2013版）》[11]中关于晚期NSCLC的诊断标准，且均经病理学证实为肺腺癌患者；（2）年龄≥65岁，且分期为ⅢB或Ⅳ期患者；（3）符合厄洛替尼的给药适应证：多次（≥2）化疗方案失败的NSCLC患者；（4）经EGFR突变检测试剂盒检测为EGFR突变患者。

1.2 排除标准（1）临床资料或随访数据不全患者；（2）在使用厄洛替尼或参芪扶正注射液前1个月内接受过手术、放化疗或者其他治疗患者；（3）伴有严重心血管或血液系统疾病；（4）有精神病史或者认知功能患者。

1.3 研究对象 选择2015年1月至2020年1月安徽医科大学附属六安医院肿瘤科和呼吸科收治的符合纳入标准的老年晚期EGFR突变NSCLC患者162例。本研究经过伦理委员会审核[六医伦审（2020）第（022）号]。由于本试验为回顾性分析，客观上不可能获得受试者的知情同意且该临床试验对受试者几乎没有风险，经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 予盐酸厄洛替尼片（上海罗氏制药有限公司，规格：150 mg/片），口服，1次/d，1片/次，均服药至疾病进展或发生严重毒副反应。

1.4.2 治疗组 在对照组基础上合用参芪扶正注射液（丽珠集团利民制药厂，规格：250 mL/瓶），1瓶/次，静脉滴注，1次/d。

1.5 观察指标 （1）生活质量评分：参考卡氏评分（KPS）[12]，总分为100分，其得分越低代表患者的生活质量越差。（2）生存时间：随访过程中记录患者无进展生存期及总生存期。（3）免疫功能：每周期治疗前后，晨起空腹采集外周静脉血4 mL，采用流式细胞仪（美国Beckman公司，型号：CytoFLEX）检测T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）及NK细胞活性。（4）安全性指标：观察随访过程发生的不良反应发生情况，包括白细胞减少（〈4.0×109/L）、血小板下降（〈50×109/L）、恶心呕吐、肝损伤、发热（口腔温度〉37.2℃）、腹泻及皮疹[13]。

1.6 疗效标准

1.6.1 瘤体客观疗效评价 采用RECIST1.1标准[14]，完全缓解（CR）：肿瘤消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤长径之和至少缩小30%；疾病进展（PD）：肿瘤长径之和至少增加20%；疾病稳定（SD）：不符合PR和PD要求。其中客观缓解率（ORR）为CR发生率和PR发生率之和，疾病控制率（DCR）为CR发生率、PR发生率及SD发生率之和。

1.6.2 中医证候疗效标准 依据《中医肿瘤学》[15]拟定，观察血痰、咳嗽、胸痛、气促、发热及疲乏无力。显着改善：以上证候中4种改善；部分改善：以上证候中1～3种改善；无改善：以上证候均无改善。改善率为显着改善发生率和部分改善发生率之和。

1.7 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料采用“均数±标准差”（±s）描述，两组比较采用t检验；计数资料采用例和率描述，采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；采用Kaplan-Meier法计算生存率，组间比较使用Log-rank检验。采用SPSS 22.00软件中的PSM扩展程序进行PSM法，按照1∶1最邻近匹配算法进行匹配，P〈0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 从2015年1月至2020年1月安徽医科大学附属六安医院肿瘤科或呼吸科电子病历信息数据库中，选取符合纳入标准患者162例，分别为厄洛替尼单药组（对照组）和参芪扶正注射液联合厄洛替尼组（治疗组）。使用SPSS 22.00软件中的PSM法对患者年龄、BMI、性别、病理分期、部位、体力状况ECOG评分、突变位点进行匹配。按照1∶1最邻近匹配算法，卡钳值设为0.02，以参芪扶正注射液联合厄洛替尼组作为基准组来匹配，匹配成功96例，两组各48例。匹配后两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P〉0.05)，具有可比性。（见表1）

表1 两组基线资料比较

2.2 两组患者疗效比较 治疗组患者ORR及DCR均明显高于对照组（P〈0.05）。（见表2）

表2 两组患者疗效比较[例（%）]

2.3 两组患者中医证候疗效比较 治疗组患者中医证候疗效改善率明显高于对照组（P〈0.05）。（见表3）

表3 两组患者中医证候疗效比较[例（%）]

2.4 两组患者治疗前后生活质量评分比较 治疗前，两组患者生活质量评分比较，差异无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。治疗后，两组患者生活质量评分均高于治疗前（P〈0.05），且治疗组患者生活质量评分高于对照组（P〈0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后生活质量评分比较（±s，分）

表4 两组患者治疗前后生活质量评分比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t P对照组 48 69.52±6.58 78.54±7.98 6.042 0.000治疗组 48 70.54±5.88 85.26±9.14 9.384 0.000 t 0.801 3.837 P 0.425 0.000

2.5 两组患者无进展生存期和总生存期比较 对照组患者中位无进展生存期为12[95%CI（11.340,13.450）]个月，治疗组患者中位无进展生存期为15[95%CI（14.110,17.370）]个月，治疗组患者无进展生存期明显高于对照组（χ2=17.269，P=0.000）。对照组患者中位总生存期为19[95%CI（16.420，23.040）]个月，治疗组患者中位总生存期为26[95%CI（24.210，27.600）]个月，治疗组患者总生存期明显高于对照组（χ2=18.042，P=0.000）。（见图1～2）

图1 两组患者无进展生存期比较

图2 两组患者总生存期比较

2.6 两组患者免疫功能比较 治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK比较，差异均无统计学意义（P〉0.05），具有可比性。治疗后，对照组患者上述免疫功能指标与治疗前比较，差异均无统计学意义（P〉0.05）。治疗组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK提高，差异均有统计学意义（P〈0.05），且治疗组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均高于对照组（P〈0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表5 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

CD3+（%） CD4+（%） CD4+/CD8+ NK（%）治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P 治疗前 治疗后 t P治疗组48 63.88±5.47 67.85±7.54 2.953 0.000 30.98±4.52 36.84±5.78 5.533 0.000 0.91±0.18 1.38±0.38 7.744 0.000 32.98±6.54 37.55±7.42 3.201 0.002对照组46 63.28±6.42 63.98±5.24 0.585 0.560 31.27±4.57 30.87±4.84 0.416 0.678 0.89±0.12 0.91±0.22 0.553 0.582 33.24±5.10 33.85±4.58 0.617 0.539 t 0.493 2.920 0.313 6.246 0.641 7.416 0.217 2.940 P 0.623 0.004 0.755 0.000 0.523 0.000 0.829 0.004组别 例数

2.7 两组患者不良反应发生情况比较 治疗组患者白细胞减少发生率低于对照组，差异有统计学意义（P〈0.05）；治疗组患者血小板下降发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P〉0.05）；治疗组总不良反应发生率低于对照组（P〈0.05)。（见表6）

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨 论

近年来，随着肺癌的发病率及死亡率不断攀升，其已成为严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，NSCLC为肺癌患者的主要疾病分型。EGFR-TKLs疗效已在广泛的临床试验和临床实践中得以证实[16]，其不良反应较放化疗轻微且能经口给药，目前已成为老年晚期NSCLC治疗中最重要的手段之一[17]。为了解决现有临床中EGFR-TKLs治疗带来的患者免疫功能低下，且骨髓抑制率偏高等问题，本研究组通过查阅文献及临床随访患者的回访数据得知合用参芪扶正注射液具有提高免疫功能和缓解疲劳的效果[18]。倾向性评分匹配法能够减少分析中的偏差和混杂变量所造成的影响，对治疗组和对照组进行更为科学合理地比较[19]。尤其适用于偏差大且混杂变量多的肿瘤试验中。因此本研究选用倾向性评分匹配法对参芪扶正注射液联合厄洛替尼治疗老年晚期EGFR突变NSCLC患者的安全性及有效性进行探讨。

在有效性方面，治疗组患者ORR及DCR均明显高于对照组（P〈0.05），且治疗组患者的中医证候疗效和生活质量评分改善情况均明显高于对照组（P〈0.05）。表明联合使用参芪扶正注射液治疗老年晚期EGFR突变NSCLC患者具有较好的预后效果。本研究结果提示治疗组患者无进展生存期及总生存期均明显高于对照组，证实了其联合用药的有效性及其良好的预后性。参芪扶正注射液主要由黄芪、党参组成，党参健脾益肺，补中益气，辅以黄芪补气固表[20]。近年来相关研究表明，参芪扶正注射液在增强患者免疫功能和造血功能方面具有显着的疗效[21]。郑希富等[22]通过研究参芪扶正注射液对肿瘤化疗患者免疫功能影响发现，使用参芪扶正注射液患者Th17、NK等免疫指标高于化疗组。本研究结果显示治疗组患者的CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+、NK（%）均得到有效提高。老年肺癌的主要病机为气虚血瘀、正气亏损、脏腑失衡。正气亏损以致邪气入侵，壅积于肺，痰阻血瘀最终导致癌瘤[23]。其理论与现代肿瘤医学中恶性肿瘤患者免疫力低下，血液高黏状态，伴随外周微循环的失衡相通[24]。参芪扶正注射液中黄芪能够显着提升患者淋巴细胞和巨噬细胞的活化和吞噬能力，提升患者非特异性抵抗力，且黄芪中的黄芪皂苷可以加强厄洛替尼抑制肿瘤微血管的功效，且相关研究证实黄芪多糖能显着阻滞肺癌细胞对血管内皮细胞的损伤[25]。因此联合使用参芪扶正注射液能够显着提升患者的免疫功能。由于本研究为回顾性研究，其凝血指标在随访中记录不完全，因此无法对两组患者凝血功能进行比较。关于联合使用参芪扶正注射液改善凝血状态的结论需要进一步探讨。

在安全性方面，治疗组白细胞减少发生率低于对照组（P〈0.05），这可能与联合使用参芪扶正注射液能够显着提升患者的免疫功能有关。陈玉瑜等[26]通过循证医学表明，中西医结合治疗晚期肿瘤患者可以显着减少血小板下降不良事件的发生。本研究结果显示治疗组血小板下降发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P〉0.05）。治疗组总不良反应发生率低于对照组（P〈0.05）。表明参芪扶正注射液联合厄洛替尼具有更好的安全性，更小的毒副反应。

综上所述，参芪扶正注射液联合厄洛替尼治疗老年晚期EGFR突变NSCLC患者治疗效果显着，能改善中医证候，提高患者的生活质量，延长生存时间，且能够显着提升患者的免疫功能，具有更好的安全性及更小的毒副反应。