吴昊，唐星，丁井永，张兰会，耿碧竹，赵传琳，郑瑾
（1.中国人民解放军空军军医大学第二附属医院，陕西 西安 710038；2.陕西中医药大学附属西安中医脑病医院，陕西 西安 710038）
最新全球癌症数据研究表明，2020年全球新发肿瘤患者达到1 929万，死亡人数996万，其中肺癌仍为死亡率第一的肿瘤，死亡人数大约180万[1]。目前肺癌治疗主要以手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗为主。随着放射治疗设备的普及及放射治疗技术的提高，其中约60%的肺癌患者在治疗过程中需要接受放射治疗，因此由放射治疗引起的放射性肺炎亦在增长。放射性肺炎是指胸部恶性肿瘤接受伽马刀照射、三维适行放射治疗后，正常肺组织受到放射线损伤所引起的无菌性炎症。其中急性期为放射治疗期间至放射治疗结束后3个月内出现肺部炎症甚至纤维化的影像学表现，临床上以咳嗽、咳痰、胸闷、气短为主要症状，发生率为16.7%～50.1%[2]。现代研究发现50%～60%肿瘤患者伴有焦虑抑郁状态，而放射性肺炎多由于肿瘤治疗引起，因此患者多伴有焦虑情绪，发生率为80.1%～86.7%，因此治疗放射性肺炎应该注意患者焦虑情绪[3]。目前现代医学治疗放射性肺炎急性期主要以糖皮质激素冲击治疗为主，其有效率可达80%，但激素可导致糖尿病、低钾血症、消化性溃疡等不良反应。中医药治疗本病具有良好的疗效。根据放射性肺炎咳嗽、咳痰、气短等症状，本病属中医学中“肺痈”“咳嗽”范畴。急性期病因为放射治疗热邪侵袭肺脏，火热毒邪灼伤肺络，蒸液成痰，痰阻肺气，肺失宣降，热毒痰邪相互胶结，导致咳嗽、咳痰气短[4]。病机为热毒壅肺，肺失宣降，因此治疗应以清热解毒，降气祛痰为主。本研究采用清热解毒方联合西医疗法治疗放射性肺炎急性期（热毒壅肺证）取得较好疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准（1）符合《新编常见恶性肿瘤诊治规范（合订本）》[5]中诊断标准，所有病例均经病理学诊断为非小细胞肺癌，且伴焦虑状态，具有肺部放射治疗病史；（2）符合美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）放射性肺炎急性期诊断标准：临床表现为刺激性、干性咳嗽，伴气短、胸痛，不发热或低热，偶有高热；（3）影像学表现：胸部CT提示肺部斑片影、条索影等，并与放射治疗计划图比较，符合放射线照射野范围。
1.1.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]与《中医内科学》[7]拟定热毒壅肺证辨证标准：咳嗽，咳少量痰，胸闷，气喘息粗，鼻翼煽动，烦躁不安，发热口渴，大便秘结，小便短赤，舌红苔黄腻，脉滑数。
1.2 纳入标准（1）放射性肺炎急性期1～3级，中医辨证为热毒壅肺证；（2）放射治疗期间至3个月内发病，且病程≤1个月；（3）KPS评分≥50分，预计生存期≥3个月；（4）年龄40～70岁；（5）签署知情同意书，且患者可按时口服中药并接受检查。
1.3 排除标准（1）放射性肺炎急性期4级或5级患者；（2）放射性肺炎慢性期，发生时间为放射治疗3个月后；（3）正在参加其他临床试验；（4）同时接受化学治疗、靶向治疗、免疫治疗的患者；（5）慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等原因引起的咳嗽、气短；（6）不能按时口服中药者。
1.4 研究对象 本研究经过本院伦理委员会批准（院审20180147）。选择2019年3月至2021年3月中国人民解放军空军军医大学第二附属医院中西医结合肿瘤科、放疗科的放射性肺炎急性期（热毒壅肺证）患者80例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组40例。
1.5 治疗方法
1.5.1 对照组 予基础治疗（吸氧、雾化、止咳、化痰等）联合激素冲击治疗。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer Manufacturing Belgium NV，H20080284）静脉滴注，80 mg/次，2次/d，连续3 d，继续注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，80 mg/次，1次/d，连续3 d，继续注射用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，40 mg/次，1次/d，连续3 d。停药后改为醋酸泼尼松片（北京曙光药业有限责任公司，国药准字H11021057）口服，20 mg/次，1次/d，每持续3 d减剂量5 mg，直至停药。治疗期间予注射用奥美拉唑抑酸保护胃黏膜等，并予头孢类抗生素预防感染或根据药敏结果合理选择抗菌药物。
1.5.2 治疗组 在对照组基础上予清热解毒方治疗，方药组成：白花蛇舌草30 g，蒲公英30 g，鱼腥草30 g，连翘15 g，金银花15 g，黄芩12 g，苦杏仁10g，桔梗10 g，麦冬10 g，生地黄10 g，柴胡12 g，瓜蒌20 g，桑白皮20 g，葶苈子10 g，甘草6 g。中药采用三九免煎颗粒，1剂/d，水冲服，3次/d，连续治疗15 d。
1.6 观察指标
1.6.1 急性放射性肺炎分级 根据美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）[8]分级标准评定患者RTOG分级。0级:无症状；1级：轻度干咳或劳累时呼吸困难；2级：持续咳嗽，需麻醉性止咳药，或稍活动即呼吸困难，但休息时无呼吸困难；3级：重度咳嗽，对麻醉性止咳药无效，或休息时呼吸困难或间断吸氧或需类固醇治疗；4级：严重呼吸功能不全、持续吸氧或辅助通气治疗；5级：有生命危险。
1.6.2 焦虑评分 由专业心理医生进行宗氏焦虑评分表（SAS）评测[9]。无焦虑：SAS评分≤49分；轻度焦虑：49评分＜SAS评分≤59评分；中度焦虑：59评分＜SAS评分≤69评分；重度焦虑：SAS评分＞69评分。
1.6.3 生活质量 采用卡氏功能状态评分标准评估KPS评分，评价患者生活质量。
1.6.4 中医证候评分 参考《中医量化诊断》[10]和文献[11]将中医症状（咳嗽、气短、发热、胸痛、呼吸困难）根据程度分为4个等级，为“无、轻、中、重”，分别计1、2、3、4分，评分越高提示症状越重。
1.6.5 不良反应 观察治疗过程中不良反应（血糖升高、痤疮、水肿、皮疹）的发生情况。
1.7 疗效标准 显效：临床症状及体征消失，与治疗前胸部CT比较，肺部阴影炎症面积消失＞75%；部分有效：临床症状及体征大部分消失，与治疗前胸部CT比较，50%≤肺部阴影炎症面积消失≤75%；轻微有效：临床症状及体征好转，与治疗前胸部CT比较，25%≤肺部阴影炎症面积消失＜50%；无效：临床症状及体征无变化或加重，肺部阴影炎症面积消失＜25%。总有效率=（显效例数+部分有效例数+轻微有效例数）/总例数×100%[12]。
1.8 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析；计量资料以“均数±标准差”（）表示，符合正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布采用秩和检验（校正），计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料 两组患者性别、年龄、肺癌类型、SAS评分、KPS评分、病程比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）
表1 两组患者基线资料比较
2.2 两组患者疗效比较 治疗组显效率为30.00%（12/40），总有效率为90.00%（36/40）；对照组显效率为17.50%（7/40），总有效率为75.00%（30/40）。治疗组患者疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表2）
表2 两组患者疗效比较（例）
2.3 两组患者治疗前后RTOG分级比较 两组患者治疗前RTOG分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后RTOG分级均较治疗前改善（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者RTOG分级优于对照组（P＜0.05）。（见表3）
表3 两组患者治疗前后RTOG 分级比较（例）
2.4 两组患者治疗前后SAS评分、KPS评分、中医证候评分比较 治疗前，两组患者SAS评分、KPS评分、中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗后，两组患者SAS评分、中医证候评分均较治疗前降低，KPS评分均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者SAS评分、中医证候评分均低于对照组，KPS评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）
表4 两组患者治疗前后SAS 评分、KPS 评分、中医证候评分比较（，分）
表4 两组患者治疗前后SAS 评分、KPS 评分、中医证候评分比较（，分）
2.5 不良反应 治疗过程中对照组患者血糖升高5例，水肿1例，痤疮3例，皮疹2例，不良反应发生率为27.50%（11/40）；治疗组患者血糖升高4例，水肿1例，痤疮2例，皮疹2例，不良反应发生率为22.50%（9/40）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.267，P=0.606＞0.05）。
3 讨论
肺癌的发生率逐渐增高，而放射治疗作为肺癌五大治疗手段之一，其产生的副反应——放射性肺炎也随之增加。放射性肺炎急性期主要以低热、咳嗽、咳痰为临床表现，严重者可出现呼吸困难。目前治疗放射性肺炎急性期临床上多采用糖皮质激素、抗菌药物，但其预后不佳，副反应多。研究[13]发现，中晚期肿瘤患者多伴有焦虑抑郁等心理问题，放射性肺炎引起的咳嗽、咳痰、气短症状影响患者生活质量，焦虑情绪呈上升趋势，因此缓解放射性肺炎患者焦虑情绪具有重要意义。
中医学并无“放射性肺炎”的病名，根据临床症状本病属中医学中“咳嗽”“肺痈”等范畴。放射线为火热毒邪，为阳邪，易耗气伤阴，灼伤肺络，蒸液成痰，痰阻肺气，肺失宣降，热毒痰邪相互胶结。本病病位在肺，病机为热毒壅肺，肺气不降，故应以清热解毒、降气祛痰为治疗原则。正如《金匮要略》云：“热在上焦，因咳为肺痿”，“极寒伤经，极热伤络”。放射线热毒直伤肺络，日久阴伤成瘀，火热更盛，肺气上逆，因此咳嗽、咳痰、气急。《灵枢·五阅五使》云：“肺病者，喘息鼻张”，认为肺炎病位在肺，以标实为主，以喘息、咳嗽、张口呼吸为临床表现，与放射性肺炎表现一致。《医学心悟》云：“盖肺体属金，畏火者也，过热则咳”，认为咳嗽的病因为热邪袭肺，肺热壅盛。《医学源流论·伤风难治论》云：“肺为娇脏，寒热皆所不宜。太寒则邪气凝而不出；太热则火烁金而动血。”肺为娇脏，放射治疗热邪伤及肺脏，热迫血行成瘀，瘀阻肺中，肺气不降上逆成咳嗽、咳痰。正如国医大师熊继柏认为，放射性肺炎急性期以热邪袭肺，痰热阻肺，肺失宣降为病因病机，当以清热化痰、宣肺止咳为治法[14]。褚代芳等[15]认为放射性肺炎急性期以“热毒侵袭肺营，毒热内伤，痰热内阻”为病因病机特点，以“清热化痰，逐瘀排痈”为基本治则，以解毒、凉血、化痰、清热为具体方法，强调治疗放射性肺炎急性期以祛邪为主。
放射性肺炎急性期以“痰、热、毒”为病因，以热毒壅肺为病机。热毒是放射性肺炎急性期最常见的致病因素，热毒灼伤肺络，肺失宣降，脉络不通，最终导致肺部损伤，痰、热、毒壅于肺中，因此治疗应以清热解毒为主。清热解毒方为我院治疗放射性肺炎经验方，方中鱼腥草、蒲公英、白花蛇舌草为君药，鱼腥草归肺经，清肺热消痈，具有治疗痰热咳喘作用，为治疗肺痈之要药；蒲公英苦寒，具清热解毒、消痈散结的作用；白花蛇舌草苦寒，能清热解毒，利湿消痈。金银花、连翘清热解毒散瘀，为臣药，两者相须为用，以增强君药清热解毒之功效；黄芩归肺经，生用善清热燥湿，泻火解毒；苦杏仁止咳，降气平喘；桔梗宣通肺气，清咽利喉，祛痰排脓；上三药合用，增强君药清热解毒之力，同时又有降气止咳平喘的功效。生地黄清热养阴；麦冬润肺泻热；两药同用以增强滋阴润肺止咳的功效。柴胡疏肝解郁、退热，为佐药；瓜蒌、桑白皮、葶苈子清热涤痰，泻肺平喘，亦为佐助。甘草清热解毒，调和诸药。诸药相合，共奏清热解毒、降气平喘化痰之功效。现代细胞炎症因子学说[16]认为，放射性肺炎的发生与TNF-α、TGF-β1、IL-6等相关炎症因子水平相关，其机制可能为炎症因子促进相关成纤维细胞增殖从而促进肺损伤。现代药理研究表明，蒲公英可治疗感染性疾病[17]，且蒲公英叶提取物能显着抑制肿瘤坏死因子的产生，降低IL-6的表达水平，从而达到抗炎的作用[18]；鱼腥草、白花蛇舌草均可通过调节TGF-β/Smad通路、TLR4/NF-κB-MAPK通路、COX-2通路等炎症信号通路，以抑制TNF-α、TGF-β1等炎症因子的表达，从而修复急性肺损伤及肺部炎症[19-20]；连翘为“疮家圣药”，连翘提取物连翘脂素A有较强的抗炎活性，可降低TNF-α、IL-6相关炎症因子的含量，从而抑制肺炎的发生及预后[21]；黄芩提取物可通过降低促炎性细胞因子产生、阻断促炎性细胞因子与相应受体相结合从而抑制炎症的发生[22]；苦杏仁、桔梗可通过提高体内CD3+、CD4+等免疫细胞水平提高免疫力，抑制炎症反应的发生与发展[23-24]；瓜蒌水煎剂可通过抗组胺释放而达到镇咳的作用，并且体外实验证明瓜蒌提取物瓜蒌皮总皂苷对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌等细菌具有抑制作用[25]；桑白皮提取物桑白皮总黄酮具有抗炎、平喘止咳的作用[26]；葶苈子水煎液可通过抑制气道炎症细胞的浸润及嗜酸性粒细胞的激活，降低炎症因子释放，并且体外研究显示，其抗肿瘤活性可能与抑制肿瘤慢性炎症相关[27]。
现代医学认为放射性肺炎急性期病因为放射线照射肺组织，使之产生大量氧自由基，从而刺激相关炎症细胞产生炎症因子，从而促进炎症的发生形成急性肺炎[28-29]。急性期病理机制为放射线刺激肺组织，使肺间质与肺泡壁增厚、充血、水肿，透明膜形成，导致肺泡上皮细胞脱落，毛细血管内皮细胞间隙增宽，渗透压改变，从而导致血浆蛋白渗出，发生炎症。细胞因子机制主要与转化生长因子、TNF-α等细胞因子相关。转化生长因子、TNF-α水平升高，可促进肺组织纤维化形成，体内含氧量降低，缺氧情况下又进一步诱发转化生长因子、TNF-α释放，最终导致放射性肺炎的发生。有研究发现，转化生长因子、TNF-α的水平可判断放射性肺炎的预后情况。目前现代医学治疗放射性肺炎主要以糖皮质激素联合吸氧、雾化、止咳、化痰等为主，其治疗机制为减轻肺实质细胞及微血管内损伤程度，减轻肺组织炎性渗出从而达到治疗的目的。放射性肺炎急性期主要以肺部炎症渗出为病理机制，以相关炎症因子升高为发生通路，因此现代医学治疗应以激素、吸氧等减轻炎性渗出，以化痰平喘为具体治法减轻症状。
本研究结果显示，治疗组患者疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后RTOG分级均较治疗前改善（P＜0.05），且治疗组患者治疗后RTOG分级优于对照组（P＜0.05）。两组患者治疗后SAS评分、中医证候评分均较治疗前降低（P＜0.05），KPS评分均较治疗前升高（P＜0.05）；治疗后两组比较，治疗组患者SAS评分、中医证候评分均低于对照组（P＜0.05），KPS评分高于对照组（P＜0.05）。表明清热解毒方联合西医疗法治疗放射性肺炎急性期（热毒壅肺证）有良好疗效，并且在改善急性放射性肺炎分级（RTOG）、缓解焦虑情绪、提高生活质量等方面优于对照组。因此清热解毒方联合西医疗法可作为放射性肺炎急性期（热毒壅肺证）的治疗方法推广应用。
