关东龙，虎娅敏，邱祥玉，吴施国
（云南中医药大学，云南 昆明 650500）
小柴胡汤出自于张仲景《伤寒论》的少阳病篇第96条，用于治疗少阳经腑受邪，枢机不利证。小柴胡汤中柴胡疏散少阳经邪，疏理少阳气郁；黄芩清少阳胆腑郁火；半夏、生姜既助柴胡行气散郁，又可降逆止呕；人参、大枣、炙甘草扶正祛邪，补脾气，以防肝病传脾[1]。小柴胡汤作为“和解剂”的代表方，其临床运用十分广泛，对于消化系统疾病、呼吸系统疾病、心脑血管疾病、内分泌疾病、肿瘤等均有较好的疗效。其中消化系统疾病主要包括胃炎、消化性溃疡、消化不良、功能性便秘、慢性肝炎等；呼吸系统疾病主要包括咳嗽、咳嗽变异性哮喘、肺部感染等；心脑血管疾病主要包括冠心病、高血压、中风等；内分泌系统疾病主要包括糖尿病、甲状腺炎等[2]。现代药理研究表明小柴胡汤具有抗肝纤维化、抗炎、调节免疫、调节内分泌、抗肿瘤等作用[3]。本研究拟通过文献计量分析与可视化分析，归纳整理小柴胡汤研究的相关文献，探究小柴胡汤的研究热点及趋势，旨在为相关研究提供研究方向和研究基础。
1 资料与方法
1.1 数据来源 本研究以中国知网（CNKI）、维普、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）为检索数据库。CNKI检索方式：“主题=小柴胡汤”；维普数据库检索方式：“任意字段=小柴胡汤”；万方数据库选择期刊论文进行全部精准检索；CBM选择文献检索进行全部字段智能检索。检索各数据库建库至2021年12月26日的文献，排除英文文献、学位论文、会议、报纸、古籍、特色期刊后，CNKI、万方、维普、CBM数据库分别收录文献5 277篇、5 860篇、4 349篇、5 273篇。根据标题、作者和摘要进行文献去重[4]，得到11 625篇文献。
1.2 数据处理 文献检索结果以Refworks格式导出文献的题录并保存，使用Excel和Citespace.5.8.R3软件进行数据处理。小柴胡汤首篇文献发表于CNKI的时间为1954年，且发表时间最早。因此时间限定为1954年至2021年，时间切片为3，分析和计算的节点设置为作者（Author）、机构（Institution）、关键词（Keyword），阈值设置（Selection Criteria）：Top N=50。
2 结 果
2.1 年发文量 1954—1986年，小柴胡汤相关研究的发文量＜100篇，说明小柴胡汤的研究处于起步阶段；1987—2021年，小柴胡汤的研究处于发展阶段，表明小柴胡汤越来越受研究者的关注，于2020年发文量到达顶峰，为1 289篇；2021年发文量略微下降，就总体趋势而言，小柴胡汤的研究依旧是研究者的研究热点。（见图1）
图1 1954—2021 年发文数量趋势图
2.2 作者分析 11 625篇文献，涉及1 320名作者。发文量≥18篇的作者共有23名。其中发文量最高的作者为刘中景，发文46篇。发文≥24篇的作者见表1。根据普莱斯定律[5]，M=，计算得出核心作者最少发文量取整数为5篇，共有439名核心作者，发文共计3 837篇，不足11 625篇的50%，故小柴胡汤的相关研究尚未形成显着的核心作者群。文献分析结果显示共有1 320名作者，形成了1 403组合作关系，网络密度（Density）为0.001 6，表明研究者之间存在交流与合作关系，形成了多个研究团队。（见图2）
表1 发文量≥24 篇的作者
图2 作者网络视图
2.3 研究机构 纳入的文献涉及900家研究机构，发文量≥24篇的研究机构有10家。发文量前3的研究机构分别是天津中医药大学（57篇）、北京中医药大学（47篇）和南京中医药大学（47篇）。（见表2）参与小柴胡汤研究的机构以这3家研究机构为代表。研究机构可视化图谱中有900个节点，1条连线。（见图3）表明研究小柴胡汤的机构之间很少有合作关系，为提高研究效率和营造良好的研究环境，应增加科研机构间的合作与交流。
图3 研究机构的合作图谱
表2 主要研究机构相关信息表（发文量≥24 篇）
2.4 关键词
2.4.1 关键词共现 关键词是对研究内容的高度总结和概括，可反映文章的核心内容。频数≥100的关键词有35个，除去主题词外，出现频数最高的关键词是《伤寒论》（380次），其次是临床运用（357次）。自1954年研究小柴胡汤开始，小柴胡汤及其临床运用就备受研究者重视。（见表3）研究小柴胡汤的关键词共计1 258个，而关键词之间建立关联关系的有3 136组，网络密度（Density）为0.004，表明关键词之间的关联性较强。（见图4）小柴胡汤的研究热点是小柴胡汤、小柴胡汤的临床应用、少阳病等，同时《伤寒论》和经方也是一大研究热点。
表3 频数前10 的关键词
图4 关键词共现图谱
2.4.2 关键词聚类 关键词聚类图谱显示，聚类模块性指数Q值＞0.3（Modularity Q=0.582 6），说明此聚类图谱所划分出的聚类结构非常显着；聚类轮廓性指数S值＞0.7（Mean Silhouette S=0.841 1），表明此聚类图谱是合理的[6]。（见图5）聚类标签按照聚类规模由大到小进行排序，从0#开始排序。通过LLR算法得出16个关键词聚类，代表着研究方向，并对其进行归类。#0聚类为小柴胡汤的临床应用，主要为小柴胡汤治疗内科杂病的相关研究，如胃炎、免疫疾病和梅尼埃病等；#1、#2、#3、#4聚类是经方的探讨、小柴胡汤的病机和治法研究、少阳病的探究；#5聚类是小柴胡汤类方研究及小柴胡汤治疗呼吸系统、消化系统、内分泌系统疾病的相关研究。（见表4）
表4 关键词聚类标签列表
图5 关键词聚类图谱
2.5 研究热点可视化 关键词时间线图显示，小柴胡汤的研究热点主要集中在小柴胡汤的临床应用、理论探讨、现代研究方面。小柴胡汤的临床应用相关研究主要包括热入血室、少阳病、慢性胃炎及小柴胡汤治疗后的不良反应等；理论探讨包括小柴胡汤的治法，如和解少阳，以及《伤寒论》中大柴胡汤和桂枝汤等相关经方的研究；小柴胡汤的现代研究主要为应用大鼠进行药理和代谢研究，如小柴胡汤的抗肿瘤作用研究。（见图6）
图6 关键词时间线图
突现词可展示历年研究领域的研究热点[7]，在一定程度上预测小柴胡汤未来的研究趋势。持续至今的临床研究热点有小柴胡汤的临床验案、不良反应等，理论研究热点有数据挖掘、经方研究、六经辨证等。（见图7）
图7 关键词突现图
3 讨 论
小柴胡汤为“和解”第一方，配伍严谨，临床运用广泛。目前临床研究多以临床观察和个案报道为主，样本量较少；有研究者使用动物模型探究其药理作用，但药物来源、剂量和煎服法尚未统一[8]。故本研究通过文献计量的方法，梳理小柴胡汤的研究历程和知识结构，展示小柴胡汤的研究热点及前沿。
3.1 小柴胡汤的研究现状 本次研究文献的起止时间为1954—2021年，时间跨度较大。1954—1978年，年发文量不超过5篇，之后有所提升。1994年以来，小柴胡汤的研究进入快速发展时期，每年发文量几乎都超过100篇，意味着该研究受到研究者的重视，但目前研究者之间的交流合作并不紧密，没有形成核心作者群。研究机构之间的交流合作稀少，不利于该领域的发展和进步，故建议各研究机构之间加强交流与合作，形成广泛的科研合作团队群[9]。
3.2 小柴胡汤的研究热点
3.2.1 理论研究 关键词共现显示，“小柴胡汤”频数最高。小柴胡汤的理论研究一直是研究的重点。研究者主要通过数据挖掘、名医经验等方法进行理论研究。小柴胡汤出自《伤寒论》的少阳病篇，故而少阳病也是小柴胡汤相关研究的重点。目前对少阳病的研究大致分为两大派别，经络脏腑派认为少阳病为足少阳胆和手少阳三焦病变，而表里八纲派认为少阳病为半表半里病变[10]。此外，小柴胡汤的另一大研究方向为《伤寒论》、经方的探讨，包括大柴胡汤、桂枝汤及柴胡类方。其治法为和法，是中医最具特色的治法。和法以“和其不和”为要，采用非攻非补之法，使人体气血通畅、阴阳平和、机体运转[11]。小柴胡汤功用为和枢机，解少阳。李泽龙等[12]从“一气周流”理论阐述了小柴胡汤的功用，认为小柴胡汤可通过和解少阳、运达枢机、疏泄相火以解肺胃之病。口苦、咽干、目眩、寒热往来、胸胁苦满等出现频数较高的关键词为《伤寒论》中小柴胡汤证的证候特点。小柴胡汤证的证候特点研究体现了其应用于临床的价值。
3.2.2 临床应用 小柴胡汤治疗病证涉及胆腑、三焦、半表半里等方面，作用范围广泛，符合少阳枢机不利病机的病证均适用。郝云等[13]从小柴胡汤的方证、配伍、加减，以及少阳与太阳、阳明、厥阴的关系辨析枢机原理，探讨了小柴胡汤治疗特发性水肿、胆汁反流性胃炎和小儿肠系膜淋巴结炎的效果与机理，发现少阳的枢机作用与水液代谢、胃肠运动及肠系膜淋巴结炎症反应相关。小儿体质为生生之气旺盛、阳气稚嫩，其生理特点与少阳相符，故称小儿体禀少阳。李泽龙等[12]根据小儿体质辨识，采用小柴胡汤治疗小儿咳嗽取得了良好疗效。李燕萍等[14]认为少阳型高血压病机为少阳、肝胆之经气不利，胆木失荣或郁而化火，痰热上扰，故采用小柴胡汤加减治疗少阳型高血压。陈霞波认为可从三焦气化论治糖尿病，故采用小柴胡汤加减治疗糖尿病，以疏利三焦水道，恢复气机升降[15]。詹钦波等[16]研究认为小柴胡汤加减联合化疗治疗乳腺癌具有较好疗效，且能改善患者血清肿瘤标志物。汪永国[17]研究认为小柴胡汤联合甘草制剂治疗慢性乙型肝炎有较好疗效，且能改善患者肝功能。
3.2.3 实验研究 现代药理研究显示，小柴胡汤中柴胡具有解热、镇咳、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等作用[18]；黄芩具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等作用[19]。盛雄等[20]研究发现采用小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，可提高疗效，改善肝功能及T细胞免疫状态，抑制乙肝病毒。吴山永等[21]研究发现小柴胡汤可改善脂代谢，调节肠道菌群紊乱。此外，有研究[22-23]发现小柴胡汤能直接作用于吞噬细胞，间接作用于库普弗细胞，使雌二醇受体量增加，提高NK细胞和T淋巴细胞活性，调节T细胞亚群功能，增加IL-1β、IL-6、GM-CSF和TNF-α含量，诱导B细胞产生IL-6和多克隆抗体，共同发挥免疫激活作用。吴芙蓉等[24]研究发现小柴胡汤可降低四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠血清中ALT和AST的含量，减轻肝组织病理学损伤，抑制胶原纤维产生，降低α-SMA、Collagen I mRNA和蛋白表达。赵怡等[25]通过网络药理学研究发现，小柴胡汤的抗肿瘤作用机制为抑制ErbB信号通路、MAPK信号通路、VEGF信号通路。
小柴胡汤的抗抑郁研究是近4年的热点。许二平等[26]研究表明小柴胡汤加味的抗抑郁作用可能与兴奋性氨基酸转运蛋白相关；苏丽娟等[27]研究发现小柴胡汤能维持抑郁症患者脑内神经递质平衡，调节雌激素水平。
3.3 总结 小柴胡汤的研究整体仍处于较高水平。近十年来，小柴胡汤的理论研究热点主要为探究经方和柴胡类方，通过数据挖掘的方法，挖掘名医经验、验案，加深对小柴胡汤的认识；在临床应用方面，研究热点主要为小柴胡汤治疗失眠、抑郁、慢性胃炎、糖尿病、乳腺癌等疾病的相关研究；在实验研究方面，研究热点主要侧重于通过免疫细胞、细胞因子及信号通路来探讨小柴胡汤抗肿瘤、抗肝纤维化、抗免疫等作用机制。
4 不足与展望
本次研究纳入中国知网（CNKI）、维普、万方和CBM数据库中的文献，未纳入英文文献，纳入文献可能不全面。此外，CiteSpace软件不能对文献内容进行分析，使研究结果具有一定的局限性。因此，希望之后的研究中，能使用多个软件进行交叉互补，使得研究更具客观性与完整性。期待不同研究团队及机构加强交流与合作，整合优势资源，更好地发展中医药。
