陈雯玥，任青玲

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的生殖代谢综合征，是一个贯穿女性全生命周期的疾病，临床表现为月经失调，高雄激素血症，肥胖，甚至不孕，其发病率占育龄期女性的5%～10%[1]。研究表明，PCOS发病机制的关键在于慢性低度炎症和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）[2]，而有学者认为慢性炎症是导致IR的主要因素之一[3]。肠道菌群作为人体微生态环境的一部分，可改变肠道功能，影响肠道免疫[4]，调节下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovary axis，HPOA），参与PCOS的发生发展，“微生物-肠-卵巢轴”在该病中的地位备受关注，肠道菌群失衡引起的炎症反应是介导PCOS患者肥胖和IR产生的重要因素[5]。现代医家承袭中医理论，在长期临床实践的基础上，明确了PCOS的基本中医证型为肾虚肝郁、肾虚痰湿、肾虚血瘀痰阻[6]，但在临床遣方用药中对于其作用机制、作用靶点及通路尚不明确。基于现代医学对肠道菌群的最新研究进展，本文从《灵枢》提出的“心合小肠”理论着手，探讨PCOS与肠道菌群的关系，为从“小肠”防治PCOS提供理论基础。

1 从“心合小肠”分析PCOS病因病机

1.1 “心合小肠”内涵 早在《黄帝内经》中就有“心合小肠”的记载，《灵枢·本脏》曰：“心合小肠，小肠者，脉其应。”《灵枢·本输》言：“心合小肠，小肠者，受盛之腑。”从脏腑表里关系而言，心与小肠相表里，通过经络相互联络沟通。手少阴心经，出属心系，络小肠，手太阳小肠经，络心，抵胃，属小肠。在生理状态下互相配合，“小肠者，受盛之官，变化出焉”，小肠为“六腑”之一，作为传化物通道在津液代谢中发挥重要作用。心血的充盈与小肠受盛化物功能密切相关。心火敷布于小肠，小肠受盛化物，泌别清浊，维持人体饮食物的消化、吸收和水液代谢的正常，滋养先后天之本。在病理状态下相互影响，《医宗金鉴》言：“心与小肠为表里也。所见口舌生疮，小便赤黄，茎中作痛，热淋下利等证，皆心移热于小肠之证。”心火下移于小肠导致其泌别清浊功能失司，火热随水液经三焦下注膀胱，可见上述诸症，同时小肠有热亦可循经上炎于心，则见心中烦躁、口舌生疮、面色红赤等症。

1.2 小肠主液，参与精阴的生成 小肠主液，吸收大量津液，与谷精合为水谷之精，由脾气转输到全身，《医经精义便读·上卷》曰：“小肠中所盛者，只是食物，乃阳质也，饮主化气，食主化血，食物在小肠皆化为液，以出于连纲，遂上奉心而生血，所以小肠为心之腑，乃心所取材处。”夏桂成提出“五阴学说”[7]，认为PCOS患者多处在经后期肾阴亏损阴长不足的状态，精卵之阴（简称精阴）在肾阴癸水的滋养下逐渐发育，依赖于小肠主液功能。小肠主液功能失常，津液不行，亦不能滋养卵泡生长，与PCOS的病机本质一致。然“心为五脏六腑之大主”，静则生水，《素问·灵兰秘典论篇》记载：“心者，君主之官，神明出焉。”“小肠”之津液濡养精阴，在“君主之官”的调节下使得卵泡成熟。

1.3 “心合小肠”功能正常是胞宫藏泻有度的条件 小肠主泌别清浊，清者即精微部分，由小肠吸收谷精和津液，经脾气转输至全身，灌溉四傍；浊者即食物残渣及水液，下输大肠、膀胱排出体外；若小肠泌别清浊的功能失常，则产生水、湿、痰、饮等病理产物，笔者在前期临床研究中发现“痰饮”是PCOS发病的病理因素[8]，“水走肠间”连通胞宫，痰湿凝聚成“窠囊”[9]。《医经精义》言：“心与小肠交通处，全从包络透出，下行达于油膜，乃与小肠相通。”心与小肠通于胞宫，肥胖妇人，其脂膜满溢，遮蔽子宫，不能受精，难以成孕。若小肠生理功能正常，“泌浊”正常，则“膏脂”代谢正常；若小肠泌别清浊功能异常，痰湿脂膜积聚，蕴结于体内，日久“膏浊”留滞，则发为肥胖[10]，肥胖与PCOS患者胰岛素抵抗互为因果。小肠亦可助心通利水饮，使得心肾相交，子宫藏泻有度。

1.4 女子以血为本，心与小肠同调妇人病 心与小肠相表里，与冲任共主女子月经、带下。《灵枢·五音五味》云：“今妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也。”《调经门·产宝方序论》亦言：“大率治病……男子调其气，女子调其血。气血，人之神也，不可不谨调护。然妇人以血为基本，气血宣行，其神自清。所谓血室，不蓄则气和。”其奠定了“女子以血为本”理论基础。心和小肠与血相关，妇人经带诸病与“心”“小肠”相关，小肠在《难经》中称为“赤肠”，然“冲为血海”，《诸病源候论》妇人杂病中记载冲脉吸收心与小肠经脉之血液，经心与小肠温化，上化乳汁，下成经血，助妊娠养胎。正如《诸病源候论·卷三十七·月水不调侯》言：“手太阳小肠之经，手少阴心之经，此二经为表里，主上为乳汁，下为月水。”[11]《太平圣惠方·第七十二卷·治妇人月水不通诸方》亦云：“夫心主于血，合于小肠，小肠者通于胞门子脏……其经血上为乳汁，下为月水。”[12]均说明心与小肠直接与女子胞相通，“小肠”也参与“心-肾-子宫轴”作为调节月经周期的一部分，与现代医学的“微生物-肠-卵巢轴”相得益彰，丰富女性生殖轴的内容。

2 从“心合小肠”理论看待PCOS发病机制

2.1 “脑-肠轴”与“心合小肠”的相似内涵 传统医学“心”包含了现代医学的“脑”的范畴，“小肠”涵盖了肠道部分功能，“心合小肠”的含义可理解为中枢神经系统与肠道菌群的关系[13]。心与小肠在生理上、病理上相互影响，现代医学认为脑-肠轴是肠内细菌与大脑间的双向通信系统，肠道菌群为“人类第二基因组”，肠道系统可通过产生脑肠肽参与到脑-肠互动中，主要包括生长激素释放多肽、胰高血糖素样肽-1、酪酪肽和胆囊收缩素[14]。

2.2 “肠漏”为PCOS发病之枢机

2.2.1 肠道菌群失调导致慢性低度炎症 肠道菌群失调会提高肠黏膜渗透性，小肠渗透性增加，导致肠漏的发生。DAMONE A L等[15]在社区调查中发现，PCOS患者较非PCOS患者焦虑和抑郁发病率更高。研究[16-17]表明，当机体处于应激或焦虑状态时，会引起肠壁通透性增加，肠道中以革兰氏阴性菌为主的细菌及其以脂多糖为主的代谢产物通过扩张的肠壁进入血液循环，“肠漏”的发生形成系统性的内毒素血症，继而引起机体的炎症反应。“心为五脏六腑之大主”，又因“心合小肠”，心气郁结影响小肠主液功能的发挥，则小肠之阴液不能濡滋心阴，胞宫藏泻无度，卵泡不能发育，血海不能按时满溢，导致PCOS患者长期处在经后期不能复阴的状态。此外，肠道炎症与卵巢炎症有很大关系。QI X Y等[18]最新研究表明，PCOS患者肠道菌群中的普通拟杆菌显着升高，同时伴有甘氨脱氧胆酸、牛磺熊脱氧胆酸和IL-22水平降低，首次阐明了肠道菌代谢产物胆汁酸调控肠道固有免疫ILC3细胞分泌IL-22，揭示肠道菌群紊乱是促发PCOS的重要风险因素。

2.2.2 肠道菌群失调导致胰岛素抵抗 TREMELLEN K等[19]研究发现，“肠漏”会导致肠内炎症及肠道绒毛破坏，进而影响肠壁细胞间的连接，导致脂多糖从革兰氏阴性菌进入体循环的进程加快，引起体内抗原-抗体反应，从而激活免疫系统和慢性炎症，影响胰岛素受体功能，使血清中胰岛素水平进一步升高，IR导致卵巢产生更多的雄激素并干扰正常卵泡发育。一项Meta分析研究[20]表明：肠道菌群分解有机物质会产生短链脂肪酸（SCFAs），肠道菌群紊乱会导致SCFAs代谢异常引发PCOS胰岛素抵抗和高雄激素血症。IR与小肠主运化功能相关，若小肠泌别清浊失司，则水液、痰湿代谢失常，酿生膏脂，膏脂冗余，形成酿生IR的土壤，导致脂瘀胶结、膏浊生痰变瘀、气血壅滞，发于脉外可诱发肥胖病症。CAO E Y等[21]研究发现，肠道的淋巴功能失调是导致肥胖和胰岛素抵抗的潜在原因。从现代医学角度证明了小肠分清泌浊功能的重要性。不仅如此，PCOS合并肥胖者肠道免疫功能失调可引起促炎性细胞因子过度分泌而加重肥胖，使人体长期处于伴有肠道黏膜免疫功能低下的微炎症状态[22]。

2.3 “心合小肠”与PCOS远期并发症密切相关 肠道菌群失调参与PCOS的远期并发症，包括以糖脂代谢异常为主的代谢综合征、心血管疾病。PCOS脂代谢紊乱导致动脉粥样硬化与小肠分清泌浊功能失调有关。《灵枢·本脏》言：“心合小肠，小肠者，脉其应。”浊者不降，内入血脉，致浊毒污于血脉，久可酿生痰浊、血瘀，使得血失清浊，脉失柔和[23]。研究[24]表明，肠道菌群代谢产物与氧化三甲胺水平可作为预测动脉粥样硬化性心血管事件的风险因子，而补充有益菌可以预防动脉粥样硬化，心病治肠，这无疑是现代医学对“心合小肠”最直接的解释，也是“心合小肠”贯穿PCOS疾病发生发展全过程的依据。

3 从“心合小肠”为PCOS防治提供了新思路

3.1 心宁则肠安，肠安则心明 伴随“脑-肠轴”发展，心理肠胃学作为一门新兴学科走入临床，其采用脑-肠心理疗法治疗患者的焦虑与不适[25]，PCOS患者因肥胖、闭经、多毛、不孕而存在一定心理压力。中医学认为心藏神，主神明，心肝气郁，神魂失宁，心火偏亢，心肾失交，则子宫失于藏泻，因此在治疗PCOS时注重滋养心阴，清火安神[26]。笔者在临证之时遣方用药稍佐通利大便之品，使得热从肠腑去之，心宁则肠安。张仲景早在《伤寒论》中就有“阳明病，下之，心中懊恼而烦，胃中有燥屎者”“下焦蓄血，少腹急结……谵语烦渴，其人如狂”之论，均体现“肠安则心明”的思想。动物实验[27]表明，大黄通过下调肠道菌群紊乱大鼠水通道蛋白表达产生泄泻作用，加快游离菌群的排出，抑制细菌移位，平衡肠道微生态。

3.2 “心合小肠”是“整体观”和“治未病”的体现“心合小肠”是中医学整体观念的体现，为临床从肠道治疗生殖系统疾病提供理论基础，鉴于目前研究，肠道菌群逐渐成为治疗PCOS的新靶标，粪菌移植成为PCOS治疗的新方式，而补菌疗疾早在东汉葛洪《肘后备急方·治食中诸毒方第六十九》里就有“绞人屎汁，饮一升，即活”[28]的记载，可谓是粪菌移植的雏形。随着现代医学的发展及对菌群的再认识，YANG Y J等[29]研究表明，补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，Akk）可能是一种可以调控“肠-脑轴”的新策略，从而预防高脂饮食诱导的肥胖。而中药中所含有的纤维、多酚和多糖等成分可促进Akk菌功能的发挥，从而调节“脑-肠轴”[30]。因此，本团队推测中医药调控Akk菌是“心合小肠”理论下治疗PCOS在人体肠道潜在靶点的体现，期待提出补充新一代益生菌Akk菌治疗PCOS的新思路。基于“心合小肠”的经典理论，有效利用中医药多靶点、多途径、多层次调节“微生物-肠-卵巢轴”达到防治PCOS的目的，与中医“治未病”的理论相一致。