郅扶旻,孙士博,徐洪涛△
(1.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040)
随着现代医学的不断进步,人口老龄化不可避免,因此老年人的生活质量不容小窥,2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)在我国老年人群体中发病率较高,其中约 33 %的 DM 患者因骨代谢异常并发糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis,DOP)[1]。糖尿病患者因血糖升高,体内代谢改变可以引起骨密度降低,称为糖尿病性骨质疏松症,加大了骨折的风险[2]。而老年人骨质疏松性骨折的治疗方案单一,主要以手术为主,术后康复时间缓慢,成本较高,并有多种并发症的危险因素[3]。近年来相关医学快速发展,特别是中医药在糖尿病合并骨质疏松中有显着优势,具有疗效确切,靶点多,副作用小的特点。本文以糖尿病、骨质疏松、中医药为关键词,在中国知网(https://www.cnki.net/)和pubmed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)进行文献检索,从中医学和西医学两个层面对DOP的发病机制和治疗进行总结,综述近五年中药、西药及中西药联合治疗糖尿病合并骨质疏松症的疗效及其作用机制的研究,为临床应用和实验研究提供参考。
1 发病机制
1.1 中医病名探析 历代医家未对糖尿病性骨质疏松(DOP)作明确记载,属现代医学名词,根据其临床表现结合古医籍可归于“消渴”“骨痿”“骨枯”的范畴[4]。消渴病自古以来有丰富的文献记载,《灵枢·本脏》中亦云:“肾脆,则善病消瘅易伤。”消瘅即消渴,首次提出病名的同时又探讨了初始病因[5];《金匮要略》中对消渴病的病机进行探讨,将“消渴”作为一类疾病命名,消渴病名确立[6]。而后唐代医家王寿明归纳了消渴病的主要症状,口渴、多饮、多尿、多食、消瘦等与糖尿病三多一少的典型症状一致。《素问·痿论》:“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿。”确立了骨痿病名,探讨其基本病机为肾精亏虚,骨枯髓减。老年患者常脏腑内伤,气虚无力,行血不畅,瘀血又影响气机运行而气阻,气虚血瘀至筋骨失于濡养,亦可致骨痿。
1.2 中医学对DOP的病因病机探讨 DOP建立在消渴病的基础上,其主要病机可概况为肾脾两虚、肝郁血瘀,病性虚实夹杂,本虚标实,多以肾虚为主,兼见脾虚、肝虚、血瘀之候。肾主骨生髓为中医学基本理论,“消渴”与“骨痿”的发生均与肾有关,故补肾益气,填精益髓为防治之本。
《丹溪心法》[7]曰:“消渴肾虚受之,腿膝枯细,骨节酸疼”,消渴发病与肾虚密切相关,并可引起骨痿的发生。脾胃为后天之本,气血化生之源,脾胃虚弱则气血化生无源,先天之精失于濡养,导致肾精不足,则肾之主骨生髓功能减退,发为“骨痿”。
《素问·上古天真论》云:“丈夫……七八,肝气衰,筋不能动”。肝藏血,主疏泄,助脾胃运化水谷精微,若肝气衰竭,肝血亏虚,骨髓失于濡养,或肝气郁结影响血和津液的生成及运行,日久伤阴耗血,肾精化生不足,不能滋养骨髓,导致筋骨痿软,则发为“痿证”。
《血证论·发渴》中提到:“瘀血发渴者……有瘀血,则气为血阻……因而发渴”。这说明血瘀与消渴病的发生发展密切相关。消渴久病入络,影响血行,形成瘀血,瘀血阻络,不利于气血运行,同时阻碍新血的生成,骨靠气血滋养,瘀血阻滞血脉,骨失滋养,同时瘀血也是致病因素。因此活血化瘀通络,要贯穿消渴病的整个治疗过程。
1.3 现代医学对糖尿病性骨质疏松的探析 现代医学研究表明,机体骨代谢的相关物质与糖尿病导致的代谢障碍密切相关,由于体内血糖水平较高,外周组织对胰岛素敏感性降低、氧化应激反应等,会导致骨转换作用的失衡,削减成骨活性,骨吸收增加,骨重建异常,从而导致骨质疏松[8]。DOP的病因虽尚未明确,但最根据国内外研究表明,可概括为高血糖微血管病变和糖尿病慢性并发症导致的骨质疏松。
李硕等[9]综述了相关发病机制,可能与高血糖毒性、胰岛素等激素水平变化、糖尿病慢性并发症、氧化应激、降糖药物的负反馈等多种因素综合作用有关。高血糖会产生渗透性利尿,尿中排出钙磷镁等物质增多,血液中钙离子、磷离子、镁离子浓度降低,刺激甲状旁腺激素分泌增多,导致破骨细胞增强,骨质量下降,从而引发骨质疏松。已有多种研究表明高血糖状态下,骨细胞凋亡率增加[10],促进破骨细胞分化[11]并抑制骨形成[12]。孙立亚等[13]总结了糖尿病性骨质疏松症相关骨代谢信号通路,认为骨髓间充质干细胞增殖分化异常、骨小梁破坏增加、骨密度降低、骨代谢平衡紊乱可能是引起其发病的重要原因。有研究报道,骨胶原的合成与胰岛素密切相关,胰岛素分泌不足会降低成骨细胞活性,导致骨形成障碍[14]。彭娅萍等认为低密度脂蛋白(LDL)的异常升高可能是骨质疏松的危险因素,主要通过抑制骨髓间充质干细胞成骨分化调节骨量或通过促进破骨细胞形成调节骨量,而T2DM患者多伴有LDL的升高。
综上,导致糖尿病患者的骨量减少的病理因素复杂繁多,且糖尿病患者发生骨质疏松症的概率显着性高于非糖尿病患者,但是目前现有的研究仍存在不足之处,糖尿病患者发生骨质疏松症的机制研究不够透彻,高血糖毒性与骨密度是否有直接关系仍不确切,DOP的流行病学调查较少,无法为日后实验研究提供庞大数据。
2 治疗
2.1 中医药治疗 中医学认为“肾主骨生髓”,以此理论为指导,DOP的治疗原则应该以补肾益气,填精益髓为主[15],辅以健脾益胃、疏肝解郁、活血化瘀等,辨证论治的同时也要兼顾血糖的调控,避免血糖波过大带来负反馈。
安娟等[16]使用六味地黄丸治疗60例糖尿病性骨质疏松症患者,用乱数表法随机分为对照组和治疗组,每组 30 例。临床实验显示六味地黄丸可有效治疗DOP,缓解疼痛症状,骨密度增加,抗氧化应激,有助于提高患者生活质量。
邝立鹏等[17]辨证轮治DOP,选用左归丸以滋补肾阴、益精填髓治疗肝肾不足证之偏于真阴不足,选右归丸以温补肾阳、填精涩遗治疗偏于真阳不足;运用自拟方以益火补土、化瘀通络治疗脾胃虚弱证。治疗结果显示华氏三角区、股骨颈与股骨粗隆骨密度均显着高于治疗前。
李增英等[18]使用滋肾降糖丸配合西医疗法治疗糖尿病性骨质疏松症64例,比较治疗前后的血磷、血钙值等。临床试验结果显示滋肾降糖丸有效改善骨代谢异常,促进骨形成,抑制骨破坏,血磷、血钙值明显高于对照组,且在临床应用中存在的不良反应较少,值得推广;动物实验也已证明其可通过Wnt/β-catenin通路促进成骨细胞的分化,影响骨代谢防止DOP[19]。
临床上肖哲[20]针对肾虚血瘀型 DOP 老年患者进行试验,对照组服用钙尔奇、阿仑膦酸钠、阿法骨化醇软胶囊等,而试验组采用补肾健骨方剂治疗,结果显示,补肾健骨方治疗 DOP 有着明显效果且对血糖无明显影响,具有较好的临床效果。
华臻等[21]总结了中医理论中脾与骨质疏松症的关系及益气健脾法抗骨质疏松的机制研究,认为益气健脾法能够影响内分泌进而调节骨代谢,影响体内钙磷代谢与骨吸收形成。
除中药治疗外,中医辅助治疗也取得了显着成效。聂焱等[22]特色开创了温和灸治疗DOP,结果显示温和灸脾腧穴与肾腧穴明显缓解患者骨痛、临床骨痛积分(VAS 积分)降低。八段锦,太极等运动疗法也可降低空腹血糖、糖化血红蛋白及体重指数,并对骨密度的增加有一定的促进作用,使DOP的预后得到改善[23]。
大量的临床研究显示中医药联合西医治疗DOP相比单纯西医治疗有着更优的效果,且中医药作用靶点多、不良作用小、增强患者的依从性,改善DOP的预后。不足之处是目前缺乏针对中医药治疗 DOP的高质量的循证医学证据。
2.2 现代医学疗法 当前DOP的治疗尚无确切的疗法,临床治疗DOP主要以控制血糖、改善糖尿病并发症和治疗骨质疏松为主,在以控制血糖为前提下,抑制骨吸收、促进骨形成、改善骨矿化。因此,临床治疗中如何选择降糖药物为首要思考前提。
已有研究表明,在使用二甲双胍基础上联合应用西格列汀,可有效维持血糖稳定,调节骨代谢,增加骨密度,且并发症少,安全性高,可作为糖尿病性骨质疏松症的首选药物[24]。
利拉鲁肽是一种基因重组的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,具有葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌和合成的特点,在配合外源性胰岛素治疗时,可降低发生低血糖的风险。已有研究证实[25],利拉鲁肽治疗DOP降糖效果稳定且风险较低,维持患者骨吸收和骨形成的平衡,改善患者骨质疏松症状,有利于提高预后效果。更有动物实验证明[26],GLP-1类似物利拉鲁肽可通过干预 STAT3通路促进成骨细胞生成,抑制破骨细胞生成,进而对DOP起到一定的干预作用。
虽然SGLT2抑制剂对骨密度、骨折风险、骨代谢的影响机制尚未明确,在应用 SGLT2 抑制剂这类药物时应该全面评估患者骨折的发生风险,特别是在肾功损害、高骨折风险人群中应谨慎使用[27]。
国外骨质疏松防治指南指出,25 羟基维生素D、甲状旁腺激素缺乏[28]的2型糖尿病患者合并骨质疏松患者几率更大。推荐甲状旁腺素类似物(parathyroid hormone analogue,PTHa)用于骨折风险极高患者,特别是椎体骨折高风险患者[29]。由此,在临床上针对糖尿病合并骨质疏松的患者,PTHa也可作为一种补充替代治疗。
李玉琳等[30]特色性的开创了将高压氧用于治疗糖尿病性骨质疏松症,实验结果显示高压氧与振动训练配合虾青素组合方案用于糖尿病性骨质疏松治疗效果显着,不仅有效控制血糖、缓解胰岛素抵抗,还可以降低骨吸收、增加骨密度、改善骨生物力学性能,为DOP患者的辅助治疗提供了方案。
3 小结
糖尿病性骨质疏松症作为一种代谢性疾病,可造成的严重后果,特别是髋部骨折,增加其致残致死率,严重影响老年人群的生活质量。但目前其发病机制和致病原因仍不明确。临床针对DOP的治疗以控制血糖、改善糖尿病并发症和治疗骨质疏松为主为主,专门针对 DOP 的治疗研究仍有所欠缺。中医药对于DOP的治疗疗效满意,但尚存在研究不够深入的不足,总的治疗原则以“骨痿”为主,未能异病同治与“消渴”相联合。关于中西药结合治疗DOP的研究只是进行疗效和临床评分并且样本量相对较少,对药理作用机制的研究不足,这阻碍了DOP的相关研究进展。因此,在未来研究工作中,开发中西医结合治疗DOP的方案需要对作用机制进行大规模研究。
