李 珺，张 玮，王高强，岳艳利，杨 盼，刘涵荫，沈丽萍

上海市杨浦区中医医院，上海200090

慢性心肾综合征是心肾综合征的常见类型，主要表现为慢性心力衰竭的同时出现进行性的肾功能损害，其发病率逐年上升，并且病死率也高居不下，对人们的生活和生命安全造成严重威胁［1-2］。炎症是慢性心肾综合征发病的重要机制，它可以导致心力衰竭加重，是促进尿毒症的重要因素，甚至会引起心肌梗死和死亡的风险［3］。AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/沉默调节蛋白1（silencing regulator 1，SIRT1）/核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）信号通路与炎症反应具有重要联系，其中AMPK能够活化下游的SIRT1分子，而SIRT1能够对NF-κB起到抑制作用，导致炎症活性降低。西医治疗慢性心肾综合征主要措施为吸氧、强心、利尿等对症治疗，中医学可进行个体化的辨证论治，临床疗效显着。近年来，笔者采用实脾固肾化瘀方治疗心肾综合征患者48例，取得较好的疗效，并发现其对机体炎症的抑制作用与抑制AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路有关，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2015年1月至2018年12月在上海市杨浦区中医医院就诊的慢性心肾综合征患者96例，根据随机数字法分为观察组和对照组，每组48例。观察组中男28例，女20例；年龄21～69岁，平均年龄（37.68±5.67）岁；病程0.6～10年，平均（5.64±3.18）年；心功能分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级23例和Ⅳ级7例。对照组中男26例，女22例；年龄21～70岁，平均年龄（37.19±6.15）岁；病程0.6～10年，平均（5.38±2.94）年；心功能分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级24例和Ⅳ级8例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合慢性心肾综合征诊断标准［4］者；2）本研究经医院伦理委员会审核通过；3）签署知情同意书者。

1.3 排除标准排除：1）既往有慢性肾病和肾脏损害性疾病者；2）伴有严重的呼吸困难、低氧血症和血流动力学不稳定者；3）伴有恶性肿瘤者；4）伴有血液性和造血系统疾病者；5）伴有免疫性和代谢性疾病者；6）伴有不稳定型心绞痛和肥厚性心肌病者。

1.4 治疗方法常规治疗：两组患者入院后均给予控制饮食、调节血脂、吸氧、利尿和强心等支持对症治疗；若出现心功能进一步恶化，经强心和利尿未见好转者，另行肾脏替代治疗。1）对照组予以常规治疗。2）观察组在对照组的基础上予以实脾固肾化瘀方治疗，药物组成：生黄芪30 g，党参20 g，炒白术15 g，补骨脂10 g，淫羊藿10 g，桑螵蛸15 g，覆盆子15 g，金樱子15 g，莬丝子20 g，山萸肉10 g，僵蚕15 g，牛膝15 g，金钱草30 g，炒地龙15 g，川芎20 g。水煎取汁200 mL，分2次温服，每日1剂。两组疗程均为12周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效［5］显效：心功能改善2级以上，水肿全部消退，症状基本消失，每日尿量超过1500 mL。有效：心功能改善1级，水肿部分减退，症状有改善，踝部和胫前有凹陷性水肿，每日尿量为400～1500 mL。无效：未达到上述标准。

总有效率（%）=（显效+有效）例数/总病例数×100%

1.5.2 超声指标检测1）采用彩色超声多普勒（美国Philips公司，SCl3000型，频率为3.5 MHz）检测双侧肾脏动脉内径记录为D，将取样容积放置在肾动脉的起始段，血流和声速的夹角小于60°，并测定收缩期峰值血流速度（peak blood flow velocity during systole，Vmax）、时间速度积分（time velocity integral，VTI）、舒张末期血流速度（end-diastolic blood flow velocity，Vmin）和心率（heart rate，HR）。2）心脏超声检测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），左室收缩末期内径（left ventricular end-sys‐tolic diameter，LVESD），左 室 舒 张 末 期 内 径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD），肾血流量（V）=π（D/2）2×VTI×HR。阻力指数（RI）=（Vmax-Vmin）/Vmax。

1.5.3 血液指标检测 清晨抽取患者静脉血约3 mL，在常温下静置1 h后，放在离心机中予以离心，离心半径13.5 cm，4000 r/min离心15 min，将上清液保存在-80℃的冰箱中，待各种指标的检测。采用免疫比浊法检测24 h尿蛋白；采用酶联免疫反应检测氨基末端脑钠尿肽（amino-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、AMPK、SIRT1和NF-κB、内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）、24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、AMPK，SIRT1和NF-κB水平的变化。

1.6 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组显效29例，有效12例，无效7例，总有效率85.42%（41/48）；对照组显效12例，有效19例，无效17例，总有效率64.58%（31/48）。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 肾功能指标两组治疗前Ccr、24 h尿蛋白，UAER和CysC水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组Ccr较治疗前明显升高（P＜0.01），而24 h尿蛋白、UAER和CysC水平较治疗前明显降低（P＜0.01），且观察组改善水平较对照组更明显（P＜0.01）。见表1。

表1 两组治疗前后肾功能比较（±s）

表1 两组治疗前后肾功能比较（±s）

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2.3 心功能指标两组治疗前NT-proBNP、LVEF、LVESD和LVEDD水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组NT-proBNP、LVESD和LVEDD水平较治疗前明显降低（P＜0.01），而LVEF水平较治疗前明显升高（P＜0.01），且观察组改善水平较对照组更为明显（P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后心功能比较（±s）

表2 两组治疗前后心功能比较（±s）

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2.4 肾脏血流指标两组治疗前D、V和RI水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组D和V水平较治疗前明显升高（P＜0.01），RI降低（P＜0.01），且观察组改善水平较对照组更加明显（P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前后肾脏血流比较（±s）

表3 两组治疗前后肾脏血流比较（±s）

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2.5 AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路两组治疗前AMPK、SIRT1和NF-κB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组、AMPK和SIRT1水平较治疗前明显升高（P＜0.01），而NF-κB水平降低（P＜0.01），而观察组改善较对照组更明显（P＜0.01）。见表4。

表4 两组治疗前后对AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路的影响（±s）

表4 两组治疗前后对AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路的影响（±s）

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3 讨论

心、肾两个脏器在维持机体循环代谢、调节水电平衡和内环境稳定等方面具有重要意义。慢性心肾综合征是心肾综合征的常见类型。目前对慢性心肾综合征的发生机制仍缺乏准确的认识，临床仍没有行之有效的治疗方法。临床治疗药物常为血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和β受体阻滞剂等［6］。

慢性心肾综合征属于中医学“水肿”“心悸”等范畴。近年来中医药在治疗慢性心肾综合征方面取得了较好的疗效［7］。本研究结果表明，采用实脾固肾化瘀方联合西药治疗慢性心肾综合征的疗效明显优于单纯西药治疗，并且发现治疗后心功能和肾功能较对照组明显好转，说明实脾固肾化瘀方对心脏和肾脏的功能具有明显的保护作用。本组以实脾固肾化瘀方治疗慢性心肾综合征，发现可明显提高肾脏动脉的内径，提高肾动脉的血流量，并降低动脉的阻力指数，说明实脾固肾化瘀方能够提高血液对肾脏的灌注。实脾固肾化瘀方能够提高慢性心肾综合征的疗效，改善肾脏血液灌注，可能与实脾固肾化瘀方的组成具有密切的关系［8-12］。方中黄芪、党参、白术健脾益气为君药；桑螵蛸、莬丝子、淫羊藿、金樱子、补骨脂、覆盆子、山萸肉、牛膝、川芎补肾固精，活血化瘀共为臣药；僵蚕、炒地龙搜风剔络为使药；金钱草具有清热解毒，祛湿化浊为佐药。诸药共奏清利祛风、活血化瘀和实脾固肾之效。

本研究显示，实脾固肾化瘀方治疗慢性心肾综合征可明显提高AMPK和SIRT1水平，降低NF-κB水平的作用。在正常情况下，NF-κB仅存在于细胞质中，但受到机体刺激时，NF-κB上的抑制蛋白α亚基被激活，引发NF-κB由细胞质转移到细胞核，导致细胞核中促炎因子的大量表达［13］。AMPK是细胞中的关键蛋白酶，当其被激活时可以明显降低机体活性氧的堆积，具有明显的抗氧化作用［14］。研究发现，SIRT1与心肌的保护作用密切相关［15］。当AMPK/SIRT1被激活时，会导致下游NF-κB转录活性明显降低，从而抑制NF-κB通路引起的炎症反应［16］。本研究结果表明，实脾固肾化瘀方能够明显增强AMPK/SIRT1水平的表达，而降低机体NF-κB表达，故对AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路具有明显的抑制作用。

综上所述，实脾固肾化瘀方治疗心肾综合征的疗效显着，能够改善心肾功能，增加肾脏血流量，抑制机体的炎症，其机制与抑制AMPK/SIRT1/NF-κB信号通路有关。