张嘉禛，戴国华

1山东中医药大学，山东 济南 250355；2山东中医药大学附属医院

心力衰竭是许多心血管疾病的终末期［1］，近年来，随着我国人口老龄化程度的加深，心力衰竭患病率呈上升趋势［2］。然而，心力衰竭的诊疗体系仍不完善，总体预后难以满足患者需求，再入院率和病死率仍然很高［3］。目前医学界普遍认为，神经内分泌系统激活是导致心肌病理性重构的关键要素。肠道微生物区系作为一个动态的内分泌器官，产生过多的新陈代谢依赖和非新陈代谢依赖信号，在心血管疾病发展过程中发挥调节作用［4］。肠道菌群及其代谢产物的改变与心力衰竭的进展相互影响，这与中医理论“心与小肠相表里”有相通之处。

1 “心与小肠相表里”的中医学依据

中医学以整体观来审视人体之变化，藏象学说认为脏腑相互影响，互为表里。《黄帝内经》即提出“心合小肠”理论。在解剖结构上，心与小肠虽相距甚远，但二者可通过经脉相互联系。《灵枢·经脉》曰：“心手少阴之脉……出属心系，下膈络小肠……小肠手太阳之脉……入缺盆络心……抵胃属小肠。”心经与小肠经的属络关联，将心与小肠密切联系，互为表里。在生理上二者相互为用，心为阳脏，主血脉，心气推动血液流经全身，小肠经心血之濡养及心阳之温煦，生理功能才能得以正常运行，小肠将食糜化为精微与糟粕，经脾气将精微上输于心，濡养心脉［5］。《中西汇通医经精义》曰：“食物在小肠皆化为液……上奉心而生血，所以小肠为心之腑，乃心所取材处也。”病理上，心经热可传至小肠，造成尿血、尿痛等症状；小肠之热亦可循经上犯于心，可见心烦不安、舌红疼痛等症状［6］。心气不足，血行不畅，小肠失养，致受盛化物、泌别清浊失调，引起大便稀薄、小便短小［7］。《医法圆通·卷之二》《医法圆通》曰：“心与小肠为表里，心热甚而小肠受之，热伏小肠……流行失职，而小便遂不利也。”

2 “心与小肠相表里”理论与心力衰竭的联系

心力衰竭的本虚主要体现在气虚、阳虚，标实主要体现在痰饮、血瘀［8］。西医认为，心力衰竭是多种心系疾病及慢性疾病的终末期，这与中医的整体观不谋而合。心主血脉，血液运载营养物质供养五脏六腑，五脏六腑的变化亦会影响气血津液的运行，进而影响心的能量供应与生理功能。《灵枢·本输》篇曰：“心合小肠，小肠者，受盛之腑。”小肠转化、吸收的营养物质，是五脏六腑大部分的能量来源，维系着各脏腑的生理功能，心与小肠互为表里，心力衰竭时心脏生理功能受损，小肠失于心阳的温煦，受盛化物功能降低，各脏腑能量供应减少，久而久之各脏腑功能逐渐降低，直至受损，而多脏腑功能的受损会进一步加重心力衰竭的进展。《诸病源候论》曰：“心与小肠合……其水气下行于小肠……则心络无有停饮也。”小肠可为心行其水饮之邪。心与小肠通过经脉相互联系，小肠的病变亦可循经上扰于心。小肠主液，若受邪气侵袭，泌别清浊功能紊乱，可造成津液运行不利，水饮上行干扰于心，心气运行不利易致血瘀，长期如此会导致心脏失养，心功能在失代偿后逐渐受损。

3 中医理论中小肠的生理功能与肠道菌群

受盛化物是小肠主要的生理功能，与肠道菌群密切相关。肠道菌群参与了食物的消化，从饮食中消化了复杂的碳水化合物［9］。结肠菌中的活性酶可以发酵复杂的碳水化合物，产生短链脂肪酸等代谢物［10］。这些短链脂肪酸迅速被胃肠道上皮细胞吸收，在那里它们参与调控细胞过程，如基因表达、趋化、分化、增殖和凋亡［11］。肠道菌群对于宿主无法产生的必需维生素的合成也至关重要，例如，乳酸菌是生产维生素B12的关键生物［12］。双歧杆菌是叶酸的主要生产者，叶酸是一种与重要的宿主代谢过程有关的维生素，包括DNA合成和修复［13］。老年人肠道菌群多样性降低，新陈代谢降低，这与老年人小肠受盛化物功能降低有密切联系［14］。

泌别清浊作为小肠重要的生理功能，需建立在小肠正常的生理环境之上。肠道菌群能维持肠道屏障的完整性并保护肠道免受病原体侵袭，对维持小肠泌别清浊功能至关重要。丁酸盐作为肠道菌群的代谢产物，可以通过影响紧密连接组装和黏蛋白合成来减弱细菌移位和增强肠道屏障功能［15］。T17细胞是CD4+辅助T细胞的一个亚型，对机体抵御病菌尤为重要。研究表明，肠道菌群中的分段丝状菌对小鼠T17细胞的分化具有促进作用［16］。肠道菌群对免疫系统的发育也很重要，无菌动物表现出的几种免疫细胞类型和淋巴结构的缺陷证明了这一点。无菌动物表现出的一个主要免疫缺陷是CD4+T细胞群体缺乏扩增，这种缺陷可以通过用脆弱芽孢杆菌荚膜中的多糖A治疗而完全逆转［17］。

4 肠道微生物与心力衰竭

4.1 心力衰竭过程中肠道菌群构成的变化肠道菌群的构成受到寄主和环境选择压力的影响［18］。相关研究表明，心力衰竭患者心排血量的减少和体循环的重新分布会导致肠道灌注减少和黏膜缺血，从而出现缺氧和高碳酸血症状态，肠黏膜pH值降低，被动载体介导的转运活性减弱，进而导致肠屏障功能障碍，肠道通透性增加，细菌移位增加［19］。PASINI等［20］研究表明，慢性心力衰竭患者致病性肠道菌数量明显增加，并与心力衰竭严重程度相关。LUEDDE等［21］基于16SrRNA测序的研究，心力衰竭患者肠道菌群多样性显着降低，以及关键肠道细菌群的下调，观察到红蝽菌科、丹毒丝菌科、疣微菌科的个体丰度显着减少，与之一致的是，布劳特氏菌属、柯林斯氏菌属及隶属丹毒丝菌科和疣微菌科的两个未知属的细菌显着减少。CUI等［22］通过宏基因组和代谢组学分析，发现脂多糖生物合成和参与氧化三甲胺生成的微生物基因上调，丁酸-乙酰乙酸辅酶A转移酶（生成丁酸的关键酶）基因下调。另一项基于12名心力衰竭住院患者的16SrDNA分析报告表明，心力衰竭患者产生短链脂肪酸的细菌减少［23］。短链脂肪酸可以为肠上皮细胞提供能量，也可以作为信号分子参与代谢、免疫和炎症反应［24］。总而言之，心力衰竭进一步发展会造成肠道菌群有益菌减少，致病群增加。

4.2 肠道菌群失调对心力衰竭发展的影响虽然许多心力衰竭是特发性的，但高血压、糖尿病和冠心病是常见的前驱疾病［25］。相关研究表明，肠道菌群的失调，会导致血压升高、血糖改变和冠心病发展［26］，而心力衰竭前驱疾病的发展会促使心力衰竭的产生和进展。多项研究证实，肠道菌群失衡后，可导致肠道屏障受损、引发炎症、肠黏膜免疫障碍，促进心力衰竭的进展，其产生的代谢物如氧化三甲胺、短链脂肪酸，亦可影响心力衰竭的发病机制。心力衰竭患者的心排血量减少导致肠道血流量减少和肠壁增厚，并因肠缺血而对肠上皮细胞造成损害，这使得细菌易位，导致内毒素浓度增长，如已在水肿性心力衰竭患者中发现的脂多糖［27］。肠道细菌细胞壁产物脂多糖与脂多糖结合蛋白结合，引起信号级联增加细胞因子的产生和释放，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）。TNF-α已被证明，通过促进全身炎症对心力衰竭的进展有不利影响［28］。在主动脉弓横断缩窄致心力衰竭大鼠实验中，高胆碱饮食的小鼠具有更高的氧化三甲胺水平和更严重的心室重构，氧化三甲胺可促进心室重构，降低左心室泵血功能，增加心肌纤维化［29］。短链脂肪酸是肠道微生物发酵活动的主要产物，可通过抗炎［30］及影响肾素分泌、调节血压［31］来改善心力衰竭。

通过肠道菌群与心力衰竭的联系，一方面，肠道菌群可能成为治疗心力衰竭的新方向。另一方面，肠道菌群对心力衰竭前驱疾病的影响，为预防心力衰竭提供了新思路。这同心与小肠表里相合、经脉互传密切相关。

4.3 改善肠道菌群干预心力衰竭肠道菌群的改善或逆转已成为心力衰竭研究的热点，包括饮食干预、益生菌治疗、粪便微生物区系移植等。短期内饮食结构的调整可以改变肠道微生物区系的数量和种类，同时肠道菌群会产生相应的变化以适应饮食的变化［32］。相关研究表明，接受控制高血压饮食方式，与接受传统心力衰竭治疗方案的患者相比，3个月后有更好的6 min步行测试距离和生活质量［33］。MARQUES等［34］发现，与喂食对照饲料的过量盐皮质激素小鼠相比，高纤维饮食和补充乙酸均可显着减轻心脏纤维化和左心室肥厚。益生菌主要包括双歧杆菌、酵母菌、乳酸菌等，具有抑制炎症、保护和修复肠黏膜屏障、改善肠功能的作用［35］。一项随机、双盲、安慰剂对照实验发现，布氏酵母菌可以改善慢性心力衰竭患者的左心房内径和左心室射血分数［36］。粪便移植包括采集自己或捐赠者的粪便样本，并将其移植到接收器中，将有益的微生物群落引入患病的肠道中，可恢复改善肠道的生态失调。许多研究正在检验粪便微生物区系移植（fecal microbiota transplantation，FMT）在治疗慢性病方面的有效性，并发现可能存在超级捐赠者现象，也就是说，来自特定捐赠者的粪便比来自其他捐赠者的粪便更有可能使FMT成功［37］。虽然目前缺乏FMT治疗心力衰竭的相关的临床研究，但可作为未来研究的一个方向。

中医药治疗具有多靶点的特点，可以调理肠道菌群，保护肠黏膜屏障，恢复肠道微生物多样性，增强免疫功能。一些含有多糖的中药具有类似益生菌的作用，可以刺激共生益生菌的生长，如乳杆菌、双歧杆菌和类杆菌。人参多糖可以增加人体对人参皂苷的吸收，并加快乳杆菌和类杆菌的生长。中药亦可调节机体免疫功能，防治肠黏膜损伤。例如，石斛多糖可调节肠道免疫屏障功能。相关研究证实，小青龙汤可以抑制心肌细胞肥大和纤维化，并通过调节肠道微生物区系的组成，减轻肠黏膜损伤，缓解心力衰竭的进展。黄芪和丹参具有良好的降压作用，其机制与改善失衡菌群的结构和组成，增加菌群的丰富度和多样性有相关性。

5 小结

心为君主之官，主血脉、主藏神，心气推动和调控血液运行，营养全身脏腑。若心的生理功能减弱，营养物质难以维系小肠正常的生理功能，则容易导致其发生一系列的病理变化，肠道菌群也因其生理的改变而出现紊乱失调。小肠为受盛之官，对水谷精微进行吸收以维持各脏腑的能量需求，若小肠的生理功能长期受损，心所能摄入的能量难以维持其正常的生理功能时，其功能会逐渐降低，进而达到病理状态。通过对心力衰竭时肠道菌群的变化情况、肠道菌群失调在心力衰竭发展中的相关作用及干预肠道菌群对心力衰竭发展影响的研究，发现心力衰竭与肠道菌群在生理与病理上具有一定相关性，直接影响心力衰竭的发生与发展。心与小肠的表里关系为探讨心力衰竭与肠道菌群的关联提供了理论基础。心力衰竭可破坏肠道菌群的平衡，而肠道菌群的失衡亦可反作用于心力衰竭，进一步诱发或加重心力衰竭，二者的相互作用充分体现和证实“心与小肠相表里”的中医理论。在坚实的中医理论及大量科学研究的支持下，为临床进一步探索心力衰竭的防治，提供了新思路。