梁 青，郑 毅，崔湘屏
(北京市普仁医院病理科，北京 100062)
胃肠道癌根据其临床症状，当属中医的“积聚”、“噎嗝”、“反胃”、“伏梁”等范畴。《景岳全书》曰:“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”《金匮要略》载:“朝食暮吐，暮食朝吐，宿食不化，名曰反胃。”清·方肇权对“积聚”症状的描述甚为详尽:“积聚……按之有形，或疼痛，仍居胃腑之间……或恶心呕吐，或恶阻饮食，或成坚硬者。”可见，胃肠道癌的临床症状与中医“积聚”非常接近。消化系统神经内分泌癌也属中医“积聚”范畴，其较少见，文献报道约占消化系统恶性肿瘤0.4%～1.8%，其生物学特性、恶性程度、病理学特征及预后差异很大，临床表现不典型，病理诊断标准也不统一，以致影响临床治疗及预后判断。本文复习了33例消化系统神经内分泌癌并参照有关文献，讨论消化系统神经内分泌癌病理组织学特点和免疫组化染色检查的意义及其与临床预后的关系。
1 材料与方法
收集我院1998～2007年经病理确诊的消化系统神经内分泌癌33例，标本均经10%福尔马林固定，常规取材，石蜡包埋制片，HE染色，光镜观察，部分作免疫组化染色，免疫组化采用ABC法，ABC试剂盒为美国 DaKo公司产品。NSE(神经元特异性烯醇化酶)、Syn(突触蛋白)、CgA(嗜铬素 A)、CK(细胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)均为 DaKo公司产品，DAB显色苏木素复染。用已知的中等程度阳性片作阳性对照，PBS取代第一抗体作为阴性对照。以肿瘤胞浆染成棕黄色为阳性，其中28例附有随访资料。
2 结果
2.1 临床概况
复习整理病历资料共33例，其中男21例，女12例，年龄34岁～79岁，平均58.7岁。主要临床表现有胸骨后灼痛、吞咽困难、上腹部不适及疼痛、腹胀、腹泻、呕血、便血、黄疸等症状。而发生于食管者6例，胃11例，十二指肠2例，结肠3例，直肠5例，胰腺4例，胆囊1例。
2.2 巨检观察
本组33例消化系统神经内分泌癌巨检为早期糜烂型4例，斑块型2例，溃疡型14例，息肉型5例，结节型6例，隆起型2例。其中早期癌6例，有3例位于食管，3例位于直肠，其体积均小于2.0×1.8×0.6cm，浸润深度不超过黏膜下层;其余为中晚期癌，浸润达肌层或浆膜层甚至相邻器官，其体积由2.1×1.8×1.3cm～8.7×8.0×6.0cm不等。肿块表面无包膜，边界不清，切面呈灰白色、质地硬，有的伴有坏死。
2.3 显微镜下观察
神经内分泌癌按其分化程度不同分为典型类癌、不典型类癌、小细胞癌。本组33例中典型类癌有11例，其镜下特点为癌细胞形态较一致，中等大小，胞浆较丰富，呈淡嗜伊红色或透亮，核呈圆形、卵圆形，居中，核分裂相罕见。癌组织排列较规则，形成巢状、岛屿状、梁索状或腺泡状、小管状结构，无坏死。在这11例中6例属于早期癌，5例为中晚期癌，有1例出现局部淋巴结转移，1例并有腺癌成分。不典型类癌有9例，镜下特点为癌细胞形态不一，大小不等，呈圆形、卵圆形或短梭形，胞浆中等量，核呈圆形或卵圆形，染色质颗粒粗，核分裂易见。癌细胞排列成巢或片块状、腺管状及菊形团样结构，坏死多见。9例均属于中晚期癌，其中4例有局部淋巴结转移，2例并有腺癌。小细胞癌有13例，镜下特点为癌细胞体积小且较一致，胞浆稀少或呈裸核状，核呈圆形、卵圆形或短梭形，深染，细胞界限不清，弥漫排列成片或呈巢团状，并可见大片坏死，有的还可见菊形团样结构。13例中5例属于早期癌，且都位于食管，8例为中晚期癌，有3例出现局部淋巴结转移，2例合并有鳞癌。
2.4 免疫组织化学
部分病例作 NSE、Syn、CK、EMA 及 CgA，绝大多数为阳性。
2.5 随访结果
11例典型类癌患者中，4例在术后5个月、14个月死亡，其余7例健在，11例中有4例术后作常规化疗;不典型类癌9例中，5例在术后3个月至2年半死亡，2例健在。11例患者均在术后作常规化疗，1例失访;13例小细胞癌中，6例在术后6个月至1年死亡，2例健在，5例失访，其中3例发生于食管者曾作放疗，另外3例均在术后作常规化疗。
3 讨论
消化系统神经内分泌癌起源于弥散性神经内分泌系统的APUD细胞。关于APUD细胞Perse认为，是来自神经内分泌编码的原始外胚层细胞，但近十几年来，有些学者提出消化道的APUD细胞来源于内胚层和消化道上皮同源，起源于全能干细胞，在致癌因素作用下，全能干细胞发生恶性转化，既可以发生神经内分泌癌，也可以发生鳞状细胞癌或腺癌。Kim KM等人通过基因研究还发现，大多数腺-神经内分泌混合性癌可能继发于腺癌的1个前体细胞，在腺癌进展过程中，由于基因丢失或变异而发生神经内分泌分化。本组资料中，类癌伴发腺癌3例，小细胞癌伴发鳞癌2例，且全部病例都不同程度显示上皮性和神经内分泌源性的免疫组化表达，提示更加支持后一种观点，即全能干细胞具有多向分化的特点，并在一定条件下以向神经内分泌方向分化为主。近年来，随着免疫组化及电镜技术的广泛应用，对消化系统神经内分泌癌的分型有了新认识，它是由高向低分化的肿瘤构成的一个谱系，这一谱系的肿瘤在其病理形态、临床表现及治疗预后均有不同。本文结合Ackerman外科病理学和Tahara分类标准将其分为3型。Ⅰ型:典型类癌，是一种低度恶性肿瘤，镜下特点如前所述，病理诊断常无困难，但因临床表现和内窥镜检查与癌及一些良性病变如息肉、腺瘤等不易区分，小组织活检时又常因取材表浅发生漏诊或误诊，因此取材时应尽量深取。本组病例中就有2例直肠类癌先以息肉形式切除，确诊后方行扩大切除术;Ⅱ型:不典型类癌，中度恶性，此型类癌易误诊为低分化腺癌，但与腺癌比较起来，瘤细胞总体形态较一致，常排列呈巢、条索或小梁状，具有器官样或菊形团样结构等，有助于鉴别。如诊断仍有困难，可借助于免疫组化染色，腺癌 NSE、Syn、CgA均呈阴性表达，不典型类癌则呈阳性。Ⅲ型:小细胞癌，此型恶性度高，活检时易误诊为低分化腺癌、鳞癌及淋巴瘤，诊断时除依靠光镜下特点外，也可利用免疫组化，例如淋巴瘤LCA(+)，而小细胞癌LCA(－)。关于复合型癌，则采用Tahara方案处理办法，当神经内分泌癌细胞达50%以上时，诊断为神经内分泌癌;小于50%，诊断为癌伴神经内分泌分化。诊断神经内分泌癌主要依靠其光镜下组织学特点，尤其是典型类癌。本组病例中3例就是活检后直接诊断，在直接诊断有困难时，可辅助给予免疫组化染色，常用的标记物有 NSE、Syn、CgA。NSE是首先发现的共同标记物，其敏感性强，特异性差，故常与其他标记物合用，也是筛选神经内分泌癌的良好标记物;Syn、CgA是敏感且特异性强的标记物，本组病例中 NSE、Syn阳性率分别达到78%、93%，而4例作CgA标记，均为阳性。在复合型癌中，腺癌或鳞癌成分呈阴性反应。上皮性标记物 CK、EMA在3种类型神经内分泌癌中均有不同程度的表达，阳性率分别达到81%、88%，提示瘤细胞有多向分化特点。根据本组资料和文献看，消化系统神经内分泌癌预后与类型相关，类癌预后最好，文献报道5年生存率可达70%，不典型类癌次之，但仍优于低分化腺癌，小细胞癌预后最差，平均生存期不足1年。本组3种类型生存率分别为66.7%、50%、57.1%，与文献报道有差异，其原因一是随访时间短，二是受临床分期影响，类癌中死亡的2例都属晚期癌，小细胞癌中4例存活者，其中3例属于早期癌，1例随访时间不足1年。因此，对于消化系统神经内分泌癌要争取早发现早治疗，进一步重视内镜在诊断中的应用，选择手术、放疗、化疗等综合治疗措施，以提高生存率。
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