中医药领域效果比较研究设计要素的思考*

陆丽明，温泽淮

(1.广东省中医院临床研究方法学重点研究室，广州 510120；2.广州中医药大学第二附属医院，广州 510120)

【中医方法学】

中医药领域效果比较研究设计要素的思考*

陆丽明1,2，温泽淮1△

(1.广东省中医院临床研究方法学重点研究室，广州 510120；2.广州中医药大学第二附属医院，广州 510120)

目前在中医药领域尚缺乏临床研究的效果比较研究相关设计要素的介绍。本研究在整合国内外相关研究论述的基础上，系统地整理出设计要素的实施细节，分别从相关指南介绍、研究设计、研究对象、处理组设置、研究结局、研究分配方法、盲法、受试者偏好和期望、样本量估算、亚组分析、统计分析等方面进行论述。本研究首次较为全面详细地介绍了中医药领域开展临床研究的效果比较研究设计要素，以期为此领域的后续研究者提供方法学的指导和启示。中医药辨证论治的个体化治疗方式与真实世界效果比较研究的设计理念相符，此二者的结合有望为中医药领域医疗卫生决策的制定提供更真实可靠的证据支持。

效果比较；真实世界；研究设计；中医药

中医治疗理念正逐渐为世界所接受，得到国际社会越来越多的关注。为验证中医药的临床疗效，近年来出现了较多的随机对照研究。应用随机对照研究探讨中医药疗效常遇到一些瓶颈，首先，中医药有其独特的病因病机理论及辨证施治方式，在病变的不同阶段证候发生变化，辨证论治的个体化治疗方式难以在随机对照试验中得以实现[1-2]。其次，虽然随机对照试验可提供高级别的临床证据为临床实践指南的制定提供基础，但这些在理想情况下得到的证据在“真实世界”医疗实践推广中往往有一定的限制[3]。

效果比较研究(comparative Effectiveness Research，CER)是对各种类型的干预方法、预防、诊断、治疗、监测健康情况的策略进行比较综合，以分析其的益处和害处。简言之，就是针对不同类型的患者和疾病，找出最有效的治疗以及预防方法[4]。其研究目的是告知病人、医疗服务提供者、政策制定者提供有用的卫生保健决策信息[5]。近年来，西方发达国家的临床研究注册及实施方案中逐渐强调个体化治疗的作用，中国的中医药个体化诊断及治疗的标准化研究正成为研究热点[6]。本研究在整合国内外相关研究论述基础上，探讨中医药领域效果比较临床研究的设计要素及实施细节，旨在为规范此领域研究方法和提高研究水平提供支持。

1 开展临床研究的效果比较研究

1.1 设计和报告的相关指南

研究设计和报告的指南旨在规范相关领域研究的计划、实施和结果展示，以改善研究证据的说服力和透明性，提高医疗保健的决策。表1总结了开展中医药效果比较研究可能需要参考的研究设计及报告的相关指南。

1.2 效果比较研究的设计

建立核心讨论组，其成员包括医生、患者、研究者及医保职员等。核心讨论组的主要职责在于识别研究问题，规划、设计研究并解释研究结果。需要提出清晰的研究问题，明确包括研究对象、干预措施、对照组及结局指标等内容。如需明确中医药是作为试验组直接比较还是作为标准疗法的辅助疗法进行间接比较，研究的设计类型是优效试验还是非劣效试验等，明确试验倾向于“解释性”设计还是“实用性”设计[20]。实用性设计是测量干预效果(Effectiveness)的试验，主要目的是在常规条件或实际临床情况下探讨干预产生的作用；解释性设计是测量干预效力(Efficacy)的试验，以解释干预的特异性作用机理为目的，重点强调的是在理想条件下干预产生的特异性作用。

1.3 研究对象

真实世界效果比较研究通过使用宽泛的纳入标准和较少的排除标准，获得一组与真实环境相似的受试者[21]。研究往往需要较大的样本量，覆盖较全面的人群。研究环境应具备提供给广泛人群的基本医疗设施，受试者入选标准必须使研究人群与试验结果外推人群保持均一性[22]。一般来说，合并症的存在并不能成为排除真实世界纳入人群的原因，除非此合并症影响了受试者治疗的开展以及中医药的安全性。初试或非初试中医药治疗的患者均应纳入研究中，以更好地反映真实环境下的治疗情况。

需要阐明现代医学诊断标准及中医药的辨证标准。一般而言，纳入受试者时首先考虑现代医学的诊断标准，随后再考虑中医药的辨证标准。关于中医药的辨证标准需要清晰、深入地展现，可为之后的解释性分析和产生进一步的假设提供基础(如不同辨证对结局的影响、与基因组学的相关性、疾病和治疗反应的预测等)。若既往证据提示不同证候对中医药干预或治疗结局有影响，需要考虑中医药不同证候的诊断，在研究计划时设计不同证候的亚组分析，并评价证候诊断的一致性和有效性(需要加强医务人员的培训，提高证候诊断的准确性)。

表1 中医药效果比较研究设计及报告的相关参考指南[6]

注：CONSORT=Consolidated Standards of Reporting Trials临床试验报告的统一标准

1.4 处理组设置的专业考虑

中医药干预措施的选择应基于既往提示有效的证据。如果单个中医药治疗措施被临床研究证实有效，则可纳入到多个中医药治疗措施的效果比较研究评价中。多个中医药治疗措施应在日常医疗活动中合理可行且不违背中医药的理论。反之，如果单个中医药治疗措施的疗效证据尚不充足，在此治疗措施的效力研究前，可先评价多个中医药治疗措施的效果。

有关针刺研究的方法学指引详见《针灸研究的有效性指导文件——试验开展的共识文件》[7]。目前存在多种不同的气功/太极种类，应选择符合真实世界情况的相关类别开展试验研究。若选择某种气功/太极进行研究，需要阐明既往研究的疗效证据及潜在的应用价值。研究场景应反映真实的基于社区的背景，考虑到研究后的长期可持续性项目(如培训准入及相关指引等)。气功/太极应在有资格认证的专家指引下开展，要报告专家的培训教育资历。尤其对于高风险人群，治疗安全性占主导地位，需要在研究计划时咨询专家意见及做好预防措施。同时还需描述气功/太极的类别、锻炼强度、频率、周期及辅助的教辅材料等。

1.5 研究结局

在真实世界研究中，研究者倾向于开展长期评价，结局测量主要针对有广泛临床意义的指标，包括诸如伤残程度或生活质量的变化，而不是以一个特定症状或特征为评价目标，并注重与临床实际密切相关[23]。主要测量结局应以患者为中心，可参考既往研究证据的结局指标，若对这些指标仍不满意，可由研究者通过定性与定量相结合的方法确定。可确立多个与研究疾病直接相关的主要指标，但需要与后面的样本量计算和统计分析计划综合考虑。次要结局指标也要基于以患者为中心，与研究疾病相关(如自报结局、生物学指标、中医药辨证论治相关的结局等)，也要与治疗经历间接影响相关。

1.6 研究实施及统计分析

1.6.1 分配方法在中医药效果比较试验中，仍然提倡应用合适的分配方法。基于个体水平随机法仍是使用频率最高的分配方法，动态随机法(如最小化法)也可作为替代的方法之一。最终的选择基于研究设计类型及研究执行地点的情况。分层随机及自适应分配法或可预防相关协变量及潜在混杂因素所致的不平衡。整群随机法是以社会单位为基础的随机方法，能避免不同治疗组别的相互沾染。由于整群随机是以社会单位进行样本量估算，所需样本量往往较大，也需要考虑研究成本。

1.6.2 盲法为减少实施过程的偏倚风险，对盲法实施效果的评价是有必要的。通过随机隐匿、盲法评价者培训和评价研究计划等措施来减少非盲法所带来的风险。数据收集和分析也需要设盲，如应用密封的信封或第三方独立收集数据。

1.6.3 统计学方法在统计分析方面，应根据试验的实际和数据的类型灵活应用现有的统计学方法。基于主要结局的意向性分析(intention-to-treat, ITT)应在试验前规划好，以进一步比较基于真实世界的益处和害处。校正相关的潜在混杂因素，如不同中医药辨证、分层因素、基线水平、治疗期望等。在非随机对照试验研究中，更有必要考虑匹配和校正的分析方法。

2 中医药领域效果比较研究设计要素的总结与展望

本研究首次较为全面详细地介绍了中医药领域开展临床研究的效果比较研究的设计要素，以期为此领域的后续研究提供方法学的指导和启示。中医药辨证论治的个体化治疗方式，与真实世界效果比较研究的设计理念相符，此两者的结合有望为中医药领域医疗卫生决策的制定提供更真实可靠的证据支持。在充分考虑这些设计要素的实施细节基础上，有以下总结与展望。

2.1 解释性与实用性设计并不是对立的概念

所有检验治疗资料措施价值的临床试验，处于最大内部有效性或外部有效性两个极端之间。实验条件控制得越严格，我们越相信其治疗效力，但是试验本身离真实医疗实践会越远；效果研究越接近真实医疗实践，它提供的效力系数越小[21]。“解释性”和“实用性”试验通常是一个连续研究谱，而非截然分开的独立实体。在一项研究总体部署中，不同阶段根据需求既可以是解释性试验，又可以是实用性试验。试验的最终结果分析取决于解释型设计还是实用型设计[24]。那么我们该如何判断某个研究能提供多大程度贴近临床实践的证据？应用实用性-解释性连续指标总结工具可评价试验设计的倾向性，从而进一步评定研究结果可为真实世界医疗卫生决策的水平[25]。

2.2 效果比较研究仍存在诸多方法学争议

效果比较研究在数据共享、随机和对照设置、样本量估算、评价的结局指标、混杂因素的控制等方面，均没有国内外认可的共识及规范。如何设计科学严谨的基于真实世界的中医药效果比较研究并进行有效的质量控制，尚缺乏详细的操作规程[26-27]。目前国内外已出现了一些较有影响力的真实世界的研究，研究疾病、对象选取及研究方法不尽相同，需要对这些研究进行系统整理并总结相关的经验与不足[24]。辨证论治和整体干预是中医药临床诊疗的基本特征。由于方法学的局限，目前的试验研究大多把中医药的辨证论治作为事后验证性分析，无法作为一个研究目标加以探讨，也无法很好地分析中医药整体干预及根据证候特点个体化治疗实践的效果。中医药的药材来源多样，存放质量及剂量一致性难以保证，加之缺乏规范的辨证操作，以致试验的辨证论治一致性、有效性和推广性也常常遭到质疑。此外，中医药有其独特的理论体系及评价疗效指标。由此可见，目前的研究尚未很好地顾及这些问题，亟待未来进一步的研究探讨。

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国家“十二五”科技支撑计划课题(2013BAI02B00)-提高中医疗效的“病证结合”临床示范研究；“病证结合”中医药真实世界临床科研方法学研究(2013BAI02B10)

陆丽明(1985-)，男，广东佛山人，研究实习员，医学博士，从事临床统计学方法研究。

△通讯作者：温泽淮，教授，从事临床方法学研究，Tel:13903008091，E-mail: wenzehuai@139.com。

R2-03

1006-3250(2017)03-0322-03

2016-08-20