冯 颖，宋 卓，吴成亚，李 杰(中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053)
【临床基础】
益肺清化法在肺癌防治中的应用及研究❋
冯 颖，宋 卓，吴成亚，李 杰△
(中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京 100053)
中医药是肺癌综合治疗中的重要手段之一，随着中医现代化的发展，中医药治疗肺癌的作用靶点和机制被逐步揭示，基于辨病辨证理论指导下不同治法的疗效也进一步得到证实。益肺清化法是根据肺癌总的病机特点，结合临床的实际情况，提炼为中医药防治肺癌的主要治法之一，在既往研究及应用中展示了其作用优势。故结合肺癌气阴两虚、痰(瘀)毒内蕴的病机特点及当前的研究进展，对益肺清化法在肺癌临床实践不同阶段的应用和有效性进行了较系统的诠释，并总结概括了其在基础研究中的可能机制，为今后进一步开展益肺清化法防治肺癌的研究提供了重要依据。
益肺清化法；肺癌；肿瘤防治；中医药
肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来，在我国也呈逐年递增的趋势，发病率54/10万，死亡率46/10万，为肿瘤第一位死亡原因[1]。大部分患者确诊时已属中晚期，失去手术根治机会，放化疗及靶向治疗因患者敏感性差异、不良反应和多药耐药等原因，5年生存率约11%。现阶段中医药常以序贯[2]、交替、联合的方式分阶段应用于肺癌的治疗，其临床优势受到关注。研究证实，中医药对改善患者体质、增强西医疗效、延长生存期、提高生活质量有一定的效果。益肺清化法为中医治疗肺癌常用的治疗法则，本文针对肺癌“气阴两虚、痰(瘀)毒内蕴”的核心病因病机，揭示“补虚养阴，清化痰结”为益肺清化法的主要内涵，扶正与祛痰、祛毒、祛瘀相结合，固其根本，澄其源流[3]，现将其理论基础和临床应用探讨如下。
1 “益肺清化法”的理论内涵
肺癌属于一种全身属虚、局部属实的疾病。中国中医科学院肿瘤科朴炳奎教授[4-5]对肺癌的病因病机及治疗原则认识颇深，总结肺癌发病以虚为本、癌毒为先、瘀(痰)毒阻络为病机关键，治疗当扶正与祛邪结合，尤其对于晚期肺癌患者治疗当益肺养阴、清热解毒为主，并研制中药新药益肺清化膏和颗粒临床广泛应用。周仲瑛等[6]也认为，传统的单一病机已不能符合肺癌患者辨治，正虚为其根本，“痰、毒、瘀”贯穿始终，既是病理产物又是致病因素。针对“阴虚、血瘀、痰浊”的病理因素及肺的生理病理特性，总结专家经验发现“益肺清化”治法正是通过“益肺”扶正培本、益气养阴，提高患者自身的免疫力，纠正体质偏颇；“清化”是指化痰祛瘀，祛邪不伤正抗击癌毒入侵，清轻温化，延长生存。虽临床情况千变万化却不离其宗，用药清轻灵变，扶助正气，除邪解毒[7]，具体内涵表现在以下几方面。
1.1 扶正培本，益气养阴，增强抗癌能力
益气养阴、扶正培本属于中医补法范畴，“邪之所凑，其气必虚”，肺癌治疗以扶正培本为主要原则，又有益气养阴、补气活血、温阳化饮之不同。首先肺主气司呼吸为娇脏，不耐寒热，若肺叶受损、癌毒壅积，患者主要表现为神疲乏力、少气懒言、口干、盗汗等气阴两虚之状。其次“肺主治节”与他脏关系密切。肝疏泄失司，脾运化失常，肾不足以纳气，因此在临证中抓住肺癌气阴两虚的根本病机[8]，补肺之气阴[9]，调肝、理脾、补肾是临证中的要点。同时对于胸水患者阳虚为主要病因，温阳化饮、升降气机[10]为治疗肺癌饮停胸中的主要方法。扶正养阴法辨证分析机体的失衡，对证施治以纠正体质偏颇，消除各种虚弱证候，同时调动机体抗癌能力，间接抑制癌细胞生长以补助攻，达到强壮身体、解除病邪之目的。
1.2 化痰除瘀，瓦解癌毒，减缓正气耗损
恶性肿瘤的发生与痰瘀密切相关。“百病多由痰作祟”，痰在体内随气而行、无处不到，有凝滞性、流动性、多样性的特点。痰可致瘀，脉络不通也可致瘀。《难经本义》谓：“积蓄也，言血脉不行，蓄积而成病也。”《明医指掌》指出：“若人之气循环周流，脉络清顺流通，焉有瘤之患也。”“病痰饮者，当以温药和之”治法强调温、和、行、散，痰饮得化，血脉得通，积聚可除。同时“和之”言下之意，即告诫我们在临证治疗时切勿攻之太过，补之太急。攻之太过则更伤人体阳气，致旧邪已去，痰饮复生；补之太急则标实太盛，犯实实之诫，反致留邪。刘嘉湘等[11]认为，晚期肺癌患者肺、脾、肾三脏阳气不足、寒凝毒结者多见，把肺癌定位为肺疽(阴疽之类)。治疗采用温阳散结、健脾补肾之法，温补一身阳气，解散阴凝寒痰，改善了患者的预后。
2 益肺清化治则在肺癌治疗中的应用
在肺癌不同阶段疾病的主要矛盾不尽相同，益肺清化的指导内容及意义也就不同，但最终目的是提高患者免疫力，抑瘤以达到延长生存期及改善生活质量的目的。
2.1 术后健脾补肺，改善症状，延长生存期
术后患者因肺叶被切除，通气功能下降，常出现气短乏力、口干、咳嗽、咳痰、纳差、眠不安等肺脾不足、气虚痰瘀之证。研究表明，通过健脾补肺法可以改善临床症状，增强患者的抗癌能力，预防肿瘤复发转移。李道睿[12]等大样本、多中心收集I～ⅢA期非小细胞肺癌术后气阴两虚证患者，运用益肺清化膏(主要成分为黄芪、党参、麦冬、川贝母、杏仁、白花蛇舌草、败酱草、仙鹤草等)辅助放化疗，疗程6个月，观察2年。结果显示，结合中医治疗组可明显改善患者生存质量状况及临床症状，提高卡氏评分，改善术后患者生存质量，调节患者NK细胞及T细胞亚群，延长患者1年及2年生存率，有减少患者复发转移(P<0.01)的作用。
2.2 放化疗后益气养阴，减毒增效
放化疗杀灭肿瘤细胞，阻断病程进展，然而对机体正气的损伤较大，加重了患者本虚阴伤的程度，不良反应明显，甚则影响预后。辨证使用扶正抗癌中药达到减轻毒副反应，抑制瘤体发展的目的。如周仲瑛[13]提出益肺养阴解毒的复方(炙鳖甲、南北沙参、天麦冬、太子参、仙鹤草、白及、制南星、山慈菇、泽漆、猫爪草、露蜂房、夏枯草、鱼腥草、白花蛇舌草、炙僵蚕、半枝莲等)治疗痰瘀郁肺、毒耗气阴证非小细胞肺癌患者，配合西医治疗显着提高患者的生活质量和延长生存期。林丽珠[16]等用益气化痰法为主的中医综合治疗方案在延长Ⅲ、Ⅳ期老年非小细胞肺癌(NSCLC)生存期中的作用中，中医药显示了比化疗更好的疗效。周雍明等[15]观察益肺清化颗粒改善NSCLC患者免疫状态及预后，发现在瘤体变化、生活质量评价、免疫功能变化、生存分析等方面益肺清化颗粒联合化疗组均优于单纯化疗组。
2.3 晚期改善症状，提高生活质量
肺癌发现多为晚期，尤其是老年晚期病人因肿瘤的过度耗竭、营养摄入的不足、放疗的热毒效应、化疗靶向的耗气作用等久病及肾，津液的亏损、阴虚证候的体现更为明显，常见疲乏、气短、盗汗、口干、消瘦、腰酸等肺肾两虚征象，甚则阴阳俱损，因此对于此类患者临床常需要金水同调，补益先后天，扶正解毒。如蒋益兰[16]等通过多中心、随机对照方法证明补肺益肾法对于老年非小细胞肺癌患者临床疗效显着，其中药组成为白参、黄芪、茯苓、法半夏、枸杞子、灵芝、川贝母、麦冬、白芍、百合、桔梗、三七粉、牡丹皮、半枝莲、白花蛇舌草等。单纯使用肺复方瘤体稳定率1年、2年生存率高于中西医结合组，且无明显毒副反应。孙建立[17]等观察养阴解毒为主的中药配合吉非替尼对晚期女性肺腺癌的治疗，初治或复治均可取得较好的临床效果。同时研究表明，热毒伤阴、余毒未净为吉非替尼治疗肺癌后患者主要病机特点，治疗当以养阴解毒为主，忌重用苦温燥湿。
3 益肺清化法在肺癌基础研究中的可能机制
3.1 抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡的发生
肿瘤的发生发展与细胞凋亡与细胞增殖失衡有密切的关系。实验证明，通过益肺清化中药的干预，能有效抑制肺癌细胞的增殖，促进凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的。如刘樊[18]进行体外细胞实验研究证实，川贝母能抑制非小细胞肺癌细胞A549的增殖，可能诱导A549的凋亡。窦永起[19]扶正散结汤拆方对Lewis肺癌的作用研究发现，在联合应用化痰和解毒中药时抑瘤作用最明显，瘤细胞停滞在 G0/ G1期，证明化痰解毒中药可促进肿瘤细胞坏死及诱导肿瘤细胞凋亡。
3.2 抑制血管生成，防止转移
肿瘤血管生成不仅为肿瘤的生长提供营养基础，而且为肿瘤的远处转移提供条件，有效利用益肺清化中药抑制血管生成、防转移成为近年来中医肿瘤研究的热点。如崔一鸣[20]发现，活血化瘀、益肺清化中药复方益肺清化颗粒协同吉非替尼，能明显抑制血管生成相关因子VEGF和KDR的表达和血管新生，同时降低PG细胞的增殖、迁移和侵袭能力，进而限制肿瘤的生长、转移并诱导细胞发生凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。徐振晔自创养气益精的肺岩宁方[21]，治疗肺癌晚期患者(党参、白术、茯苓、石见穿、石上柏、蛇六谷、干蟾皮、生黄芪、黄精、灵芝、仙灵脾、桃仁)取得良好疗效。实验室证明，肺岩宁方通过抑制VEGF、bFGF等表达来实现抑制Lewis肿瘤血管生成的作用，减少肿瘤的复发转移。
3.3 调节免疫，恢复机体自我监视机能
肿瘤常常通过分泌免疫抑制因子来逃过免疫监视，从而发生免疫逃逸，促进其复发和转移，CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞是在抗原或者克隆活化剂免疫抑制因子IL-10、TNF-α诱导CD4+T分化形成的一类免疫调节细胞，多项研究均提示Treg细胞介导肿瘤的免疫抑制、促进肿瘤生长。肺岩宁方[22]可以通过降低CD4+CD25+Treg细胞比例、下调Foxp3 mRNA表达而增强机体的抗肿瘤免疫应答，发挥抑瘤作用。三叶青总黄酮[23]为三叶青提取物，其治疗肿瘤具有与剂量密切相关的双向调节作用，在一定的浓度下能够抑制小鼠Treg细胞的增殖，提高小鼠的免疫应答，逆转肿瘤免疫逃逸。
3.4 逆转多耐药，增强疗效
靶向治疗是晚期肺癌治疗中的重要手段，但是现代研究表明获得性耐药是靶向治疗的瓶颈。莪术具有破血行气、消积止痛功效，常用于抗肿瘤治疗。郜飞宇等[24]观察了β-榄香烯(莪术提取物)具有逆转人肺腺癌细胞 PC-9 吉非替尼耐药作用，β-榄香烯通过下调EGFR-TKIs 下游蛋白p-Akt 的表达，抑制p-Erk蛋白磷酸化使其失活，具有逆转 PC-9/ZD 细胞耐吉非替尼的作用，且与吉非替尼有协同增效的作用。孙玺媛等[25]采用观察金复康口服液，通过下调 p-EGFR 的表达，不仅能抑制 PC-9 肺腺癌细胞的生长，还能抑制获得性耐吉非替尼 PC-9R 细胞的生长，联合吉非替尼后对 PC-9R 细胞的增殖抑制作用明显增强。
5 结语
益肺清化法是中医药防治肺癌的重要治疗法则，因其多靶点、多环节的作用特点在肺癌的防治中发挥着重要作用。基于既往研究，进一步寻找肺癌治疗的优势人群，有利于提高中医临床疗效，为中医药防治肺癌走向规范化、精准化提供更多的科学依据。
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Research and Application of Yifei Qinghua Method in the Prevention and Treatment of Lung Cancer
FENG Ying, SONG Zhuo, WU Cheng-ya, LI Jie△
(Oncologydepartment,Guang’anmenHospitalChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100053,China)
Traditional Chinese Medicine(TCM) is one of the comprehensive therapies in lung cancer treatment. With the rapid development of TCM mechanism researches, the effectiveness and multi-targets of TCM in lung cancer treatment has gained extensive attention.It has been further proved that TCM plays an important role in lung cancer treatment. Based on the fundamental characteristics of lung cancer,“Yi Fei Qing Hua” principle has been used in lung cancer treatment as an outline of TCM basic therory. Taken the lack of qi and yin,stagnation of phlegm and evil in consideration,this article systematically explains the effectiveness of practicing “Yi Fei Qing Hua” principle in clinical trials,which provides valid evidence of TCM in treating and preventing lung cancer.
Yi Fei Qing Hua; Lung cancer; Prevention and Treatment of Cancer; Traditional Chinese Medicine
国家自然科学基金资助项目(81273946，81473463)-疏肝健脾方对病证结合的乳腺癌模型髓系抑制性细胞-NKT细胞免疫重塑的调控研究,扶正解毒法对Ang-Tie2介导的TEMs在肿瘤免疫抑制微环境下血管重塑的调控研究；国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015245)-基于证候差异的中医药治疗晚期NSCLC优势人群的回顾性研究
冯 颖(1991-)，女，江苏宜兴人，医学硕士，从事中西医结合肿瘤学的临床与研究。
△通讯作者：李 杰(1971-)，男，北京人，主任医师，医学博士，博士研究生导师，从事中西医结合防治肿瘤复发与转移的临床与研究，Tel:010-88001246，E-mail：drjieli2007@126.com。
R734.2
A
1006-3250(2017)08-1099-03
2016-03-29
