朱雪莹，陈 聪，刘寨东
(1. 山东中医药大学,济南 250014； 2. 山东中医药大学附属医院,济南 250011)
汉·张仲景被尊为“医圣”，其所着《伤寒杂病论》文字古奥，微言大义，直至今日其学术思想仍对肿瘤临床工作具有重要的指导意义[1]。鳖甲煎丸是张仲景在《金匮要略》所创方剂之一，刘寨东教授从事中西医结合肿瘤疾病的防治研究10余载，其经验丰富，用之于临床常获良效。从其“三阳祛毒”理论，获悉肿瘤动态的“微环境—痰、瘀、毒互结入络”复合病机体系，现详述如下。
1 鳖甲煎丸三阳祛毒理论
鳖甲煎丸是《金匮要略》治疗疟母、症瘕的代表方之一[2]。其理论可上溯《黄帝内经》《难经》，如《灵枢·刺节真邪》论述：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内着……连以聚居，为昔瘤。”《难经·五十五难》亦道:“积者，阴气也，其始发有常处，其痛不离其部。”所谓疟母者,病疟不瘥,结为症瘕之证，为胁下结块，与现代肿瘤症状颇为相似，故临床常可应用鳖甲煎丸治疗肿瘤。鳖甲煎丸药味虽多，然其组方思想明确，正如清·徐忠可所言：“药用鳖甲煎者,鳖甲入肝,除邪养正,合煅灶灰浸酒去瘕,故以为君。以小柴胡汤、桂枝汤、大承汤为三阳主药,故以为臣……瘕必假血依痰,故以四虫、桃仁合半夏消血化痰……血因邪聚则热,故以牡丹皮、紫葳去血中之伏火，膈中实热为使。”本文将其概括为“三阳祛毒”理论。
1.1 三阳法调理经气兼以温阳
中医对肿瘤的辨治多重视温补阳气的作用[3]。而张仲景治疗症瘕等有形实邪，除在鳖甲煎丸中应用温阳扶阳的药物之外，更以治疗三阳经气的主方(少阳经小柴胡汤、太阳经桂枝汤、阳明经大承气汤)调整阳气的运行，其原因可结合现代医学成果窥知一二，即细胞的增殖和凋亡与阳气的运动密切相关[4]。正如《素问·阴阳应象大论篇》曰: “阳生阴长，阳杀阴藏。”人体如四季的更替，春夏两季阳气释放，万物逐渐生长、繁茂；秋冬阳气收藏，自然界也进入收藏的阶段，这一过程周而复始，如环无端。人体细胞亦模仿这一过程，当细胞从周围环境接受刺激并得出可以生长、分裂的信号时，细胞便进入分裂期；相反，增殖到一定量时细胞会接收抑制信号，从而做出反应并出现调亡[5]。细胞增殖与凋亡是有序而主动的生命过程，调整这一过程的关键，就是阳气的运行。肿瘤微环境的形成，打破了正常的细胞增殖-凋亡生命过程，出现了有害细胞的恶性增殖，从中医上讲，即阳气的能量释放出现异常。因此，简单的温补阳气很难恢复细胞的生理过程，必须对阳气加以引导，使其正常的释放能量，这可帮助理解张仲景通过梳理三阳经气治疗症瘕积聚。
1.2 祛毒法，活血与化湿齐用
针对有形实邪的病邪因素，张仲景充分考虑到症瘕积聚等类似现代肿瘤的疾病因为瘀血痰毒互结、痹阻于血络，表面看来似病邪拘于体表，实则病位极深，寻常药物很难达于病所。故张仲景在鳖甲煎丸中应用虫类药物(鼠妇、虫、螳螂及蜂窠)为引经之物，借虫蚁血中搜逐，搜剔络中混处之邪,入血络以松透病根[6]。另一方面，张仲景用鳖甲入肝软坚化癓, 灶下灰消癓化积，引领活血散瘀之品如桃仁、丹皮、紫葳根，与化湿祛水之瞿麦、石苇、葶苈互结的病邪一一散去[7]。
张仲景用药除遵“去病即所以补虚”之旨外,根据有形实邪病程往往迁延日久的特点，采用丸剂的方式以缓缓图功。如《类证治裁·积聚》曰：“积聚由渐而成，治必由渐而去，故缓攻通络，勿峻用吐下。”在临床实际中，患者往往同时在进行放化疗与手术等治疗，其各种并发症使病机更加复杂，因此治之从缓、扶正与祛邪兼顾，实乃治病求本之法[8]。
2 肿瘤“微环境—痰、瘀、毒互结入络”复合病机
病机是中医辨证论治的核心。通过分析张仲景学术思想并结合现代医学的研究成果，有助于以更全面的角度理解肿瘤疾病。肿瘤作为当今世界级的医学难题，中医除认识到“虚、痰、瘀、毒”互结外，需结合现代中医的各类发展成果对肿瘤病机进行全面的认识。肿瘤具有隐匿起病、剧烈致病、易于伤正、走注侵袭等复杂多变的临床特征，借鉴现代医学“微环境”理论，发展为中医动态的“微环境即痰、瘀、毒互结入络”三维病机体系，更有助于解释从而更好地为临床治疗提供支持。
2.1 肿瘤的微环境病机
肿瘤微环境即肿瘤外的局部稳态环境，由巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和髓源性抑制细胞(myeloid suppressor cells,MDSC)和细胞分泌产物，包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNFα)、转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)及表皮生长因子(EGF)等[9]。现代中医肿瘤学可借鉴Kenny等提出肿瘤的“种子-土壤”学说[10]，整合中医肿瘤学及现代分子生物学最新进展，丰富痰、瘀、毒的中医肿瘤病机。肿瘤微环境是产生中医肿瘤病机的土壤，反过来微环境又会促进痰、瘀、毒等病邪的凝聚，以此恶性循环导致最终恶性事件的发生。
张仲景在鳖甲煎丸中对三阳经气的调节，即可看做通过阳气对肿瘤微环境的抑制和改善。中医学认为，阳气的功能是温分肉、充皮肤、肥腠理、司开合，对机体新陈代谢具有促进作用，并能推动脏腑组织器官的功能活动。当发生病变时，中医的这种“阴阳”会出现失衡。根据“阴阳学说”理论，肿瘤微环境中的蛋白、细胞因子、免疫相关的基因等，具有推进、兴奋、破坏等作用的物质和功能归纳于阳气[11]。《内经》提到“阳化气,阴成形”，对病邪而言，阳气具有把肿瘤这种“有形物质”蒸腾气化为无形，当阳气运行出现障碍，病邪伤及阴血便化为有形之质。治疗肿瘤、抑制肿瘤的微环境，不应仅仅局限于补虚温阳，而是应根据辨证原则对阳气进行调整[12]。
2.2 “痰、瘀、毒”痹结入络
鳖甲煎丸中虫类药物的应用提示肿瘤的病位极深，可达络脉，这也解释了肿瘤难以根治、容易复发的临床特点。络脉是经脉支横别出的分支，是在经脉中循行的气血，能够弥散、输布到全身各处的关键部位。“经络”的概念提出，为络病理论奠定了基础。张仲景创造性地将“经络”概念与临床相结合，后世叶天士完备了络病理论[13]并发展了《伤寒杂病论》中治疗络病的学术思想，在《临证指南医案》中提出“大凡经主气, 络主血, 久病血瘀”“初病气结在经, 久则血伤入络”“经年宿病, 病必在络”等着名论断，并概括出络病具有“久病”“久痛”“久瘀”的时间特征和“易滞”“易入”“易积”形态特征与肿瘤的临床特征相一致[14]。叶天士所提出的“着而不移，是为阴邪聚络”为肿瘤中医病机中“痰、瘀、毒互结”提供了明确的病位，从而形成了肿瘤络病论[15]。肿瘤毒痹着于血络之物，既具有痹而不通、不通则痛的“血瘀”特征，又具有起病隐匿、化而无形、随气走散的“痰”的特征，二者相互转化，病机十分复杂。
2.3 中医肿瘤的动态演变过程
肿瘤的发生发展是一个动态发展的过程。初期清除阶段，机体调动免疫系统对肿瘤细胞进行监视及攻击，并有效控制肿瘤的生长和发展；到免疫相持阶段，肿瘤组织利用周围的微环境来逃避机体的免疫识别与攻击，最终肿瘤细胞通过自分泌形式分泌大量免疫抑制因子，最终击败、逃逸或耐受免疫系统[16]。
中医肿瘤围绕“微环境—痰、瘀、毒互结入络”复合病机亦是正邪交争、邪气混杂、相互影响的动态过程。这一演变可分为三个阶段：一是肿瘤发生的初期，是多生物因子相互影响的生物学过程。由于遗传物质的改变，各类癌因子的表达、细胞的形态、功能发生变化，这一过程中医学可视为由于情志饮食、外邪侵袭及脏腑亏虚等原因，痰瘀内生、毒邪侵袭、相互纠结导致正气消耗、阳气运行失常，盘踞于某处酿生肿瘤“微环境”[17]；二是肿瘤初代细胞将遗传物质传递形成瘤体，即中医癌毒滋生、痰瘀互结、由经入络，病位似浅而实深，由无形而成有形之质，阻碍气血运行，使津液不能正常输布，血液不能正常运行而停留，向外与微环境形成恶性循环，向内则病邪深入血络[18]。此时病情虽重然正气不虚，阳气运行尚可代偿，因此将肿瘤病邪困于局限部位，然此消彼长，若不采取有效措施则病邪必然流窜他处；三是恶性肿瘤的生物学特征之一是常由局部浸润以及种殖、淋巴、血液转移而实现侵袭。从中医学看，《内经》将转移称为“传舍”，是入络的瘀、痰、毒等邪气与微环境相互作用，脱离原发部位发生播散，是正气被邪毒击溃、病邪失去阳气的约束，并波及阴血形质的表现[19]。这一病邪由气化到质化，再由质化成气化的过程，正是多种病邪相互作用深入血络，及阳气逐渐匮乏、运行失常的动态演变，治疗亦应由阳气及搜邪剔络两方面着手。
3 鳖甲煎丸抗肿瘤研究
程旸等[20]选取肝癌细胞HepG2作为研究对象，分别以高中剂量的鳖甲煎丸及空白血清对其进行培养，以探究鳖甲煎丸对肝癌细胞增殖、黏附及侵袭的作用机制。结果发现，含药血清可以明显抑制肿瘤细胞增殖，同时可以降低HepG2细胞的黏附和侵袭性，且与鳖甲煎丸浓度相关。张绪慧等[21]以H22荷瘤小鼠为研究对象，以环磷酰胺阳性为对照药，研究高中剂量鳖甲煎丸抗肿瘤作用。结果显示，鳖甲煎丸高剂量组的抑瘤率达到31.8%，与环磷酰胺组比较差异无统计学意义(P>0.05)，与鳖甲煎丸低剂量组比较差异有统计学意义(P<0.05)。同时从瘤块生长曲线来看，与阴性对照组比较，鳖甲煎丸高低剂量组肿瘤生长速度明显减缓。黄鸿娜等[22]研究鳖甲煎丸通过改变大鼠肝癌癌前病变血管生成和微环境抗肿瘤的作用机制，将136只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组及鳖甲煎丸组3组，观察血清及肝组织中转化生长因子β1(TGFβ1)、基质金属蛋白酶2(Mmp2)、超氧化物歧化酶(SOD)、环氧化酶-2(COX-2)、血管内皮生长因子(VEGF)的变化，发现鳖甲煎丸通过降低肝细胞中TGFβ1、Mmp2、SOD、COX- 2、VEGF 的表达，改变肿瘤生长微环境，抑制血管生成从而发挥抗肿瘤作用。
