中成药治疗高血压合并冠心病的临床研究证据评价❋

井天月,崔梁瑜,李玉坤,王 郁,王嘉恒,韩学杰,王丽颖

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京 100700)

高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的心血管综合征[1],冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称“冠心病”)是由于冠状动脉硬化引起血管腔狭窄或阻塞,进而导致心肌缺血甚至梗死的心脏疾病[2-3]。近年来,高血压和冠心病已成为心血管系统的两大重点疾病,其发病率与死亡率呈逐年递增趋势[4]。高血压作为冠心病的独立危险因素,可以通过加快动脉粥样硬化病变而影响冠心病的发展与预后[5-6],二者常合并出现[7-8],据研究表明,约60%～70%的冠心病患者伴有高血压,而高血压患者患冠心病的概率也较正常血压人群高3～4倍[9],二者在病因学上亦有着密切联系[10-11]。

中成药是以中草药为原料,在传统中医理论的指导下,结合现代制药技术,将中药材加工制备成如丸、散等不同剂型的中药产品,具有性质稳定、方便携带的独特优势[12-13]。2021年国家医保药品目录共收载药品2 860种,其中中成药有1 374种[14-15],可见中成药在维护人民健康领域发挥着越来越重要的作用。目前中成药治疗高血压合并冠心病的临床研究颇多,然而其相关的证据评价却较缺乏。本研究旨在对中成药治疗高血压合并冠心病的既往临床证据进行综合与分析,并评价现有证据的质量和等级,以期为临床实践提供数据支持与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WF)、维普中文期刊服务平台(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 8个数据库,检索式为(主题=高血压合并冠心病)AND(主题=中西医+中成药+胶囊+片+散+丸+膏+丹+滴丸+颗粒+口服液),检索时限为建库起至2022年7月31日。

1.2 纳入标准

中成药治疗高血压合并冠心病的随机对照试验(RCT),语言为中文或英文;患者明确诊断为高血压合并冠心病;对照组为常规西药治疗;观察组在对照组常规治疗的基础上联用中成药;结局指标包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、临床总有效率和不良反应发生率至少1项。

1.3 排除标准

会议论文、学位论文;干预措施和/或对照措施中包含2种及以上中成药制剂;合并严重疾病或特殊类型高血压患者;信息不全或数据有误的研究;未按药品说明书使用药物的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

由两名研究人员独立进行文献筛选,如有异议,向经验丰富的第三人咨询。依据PICOS原则,从研究对象、干预措施、对照措施、结局指标和研究设计5个方面提取文献信息。

1.5 文献质量评价

1.5.1 方法学质量评价 参考Cochrane推荐的随机对照试验偏倚风险评价工具(Risk of Bias 2, RoB2)对纳入文献进行方法学质量评价,评价内容包括随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和选择性报告结果的偏倚5个领域,将各领域划分为“低风险”“偏倚风险不明”“高风险”3个等级。

1.5.2 报告规范质量评价 对照中药复方临床试验报告的统一标准(简称“CONSORT-中药复方”)对纳入文献逐一进行条目评价,包括25个一级条目和38个二级条目,根据研究者是否报告作出“是”和“否”的评价。以上评价均由两名研究人员独立完成,如遇分歧则由第三人决策。

1.6 证据综合分析与证据质量评价

使用Review Manager 5.4软件进行证据综合与Meta分析,GRADEpro软件进行证据质量评价与分级,从偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚5个方面对证据进行降级处理,最终将证据划分为“高”“中”“低”“极低”4个质量等级。

1.7 统计学方法

本研究采用定量与定性相结合的分析方式,使用Excel软件进行数据汇总,汇总结果以图表与文字相结合的形式呈现。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索到相关文献2 359篇,经逐层筛选后,最终纳入52篇[16-67]中成药治疗高血压合并冠心病的RCT,均为中文文献,详见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的52项[16-67]研究共包含5 769例高血压合并冠心病患者,其中观察组2 893例,对照组2 876例。干预措施中,共涉及17种中成药,包括口服中成药16种:血脂康胶囊、通心络胶囊、麝香保心丸、步长脑心通胶囊、复方丹参滴丸、乐脉丸、冠心丹参滴丸、芪参益气滴丸、清血八味片、麝香通心滴丸、松龄血脉康胶囊、参松养心胶囊、心脉通胶囊、养心氏片、银杏酮酯滴丸、复方血栓通胶囊。注射液1种:丹红注射液。对照措施中,主要涉及6类药物,包括他汀类、利尿剂类、β受体阻滞剂类、钙离子通道阻滞剂类、血管紧张素转换酶抑制剂类、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类及其组合联用。用药疗程从2周至6个月不等;RCT数量最多的是血脂康胶囊,有13篇研究文献,其次是麝香保心丸12篇和通心络胶囊10篇;所有研究[16-67]均表明观察组与对照组的基线资料具有可比性,组间比较差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 纳入中成药治疗高血压合并冠心病RCT的基本特征

2.3 纳入研究的方法学和报告质量评价

2.3.1 方法学质量评价 使用RoB2对纳入的52项研究进行方法学质量评价,结果显示,纳入研究的总体方法学质量偏低,大多数研究的偏倚风险不明。其中,在随机化过程中的偏倚领域,有19项研究使用[16,18-19,22,24,28,30,33,41,46-48,51,53,56,60,64-66]随机数字表法,1项研究[35]采用硬币法,1项研究[39]采用黄蓝双色球法,1项研究[31]根据治疗方法随机,其余30项研究[17,20-21,23,25-27,29,32,34,36-38,40,42-45,49-50,52,54-55,57-58,61-63,67]仅提及“随机”。将使用正确随机方法的研究评价为“Low”,若研究过程中可能存在随机分组被预测的情况,评价为“High”,未提及随机序列的具体产生方法,则评价为“Some concerns”;在偏离既定干预措施的偏倚领域,仅有1项研究[36]提及使用双盲法,剩余研究均未报告。若应用盲法或有证据表明受试者/干预者在研究过程中不知晓分组信息,评价为“Low”,若未提及盲法的应用且无相关证据,则评价为“Some concerns”;在结局数据缺失的偏倚领域,所有研究[16-67]的开始人数和结果人数相吻合,均未进行样本脱落情况报告,故均评价为低风险;在结局测量的偏倚领域,若结果测量方法恰当,或研究结局不受主观判断影响,评价为“Low”,若结局测量者可能知晓研究对象接受的干预,从而影响结局测量,评价为“High”,若知晓干预措施有可能影响结局测量,但并无相关证据,则评价为“Some concerns”;在选择性报告结果的偏倚领域,若报告的研究结局与研究计划相一致,评价为“Low”,若有多种结局测量,但未对测量结果进行全面报道,评价为“High”,未提及则评价为“Some concerns”,详见图2。

图2 纳入中成药治疗高血压合并冠心病RCT的方法学质量评价结果

2.3.2 报告质量评价 对照CONSORT-中药复方清单,对纳入的近5年研究逐条进行报告条目评价[68],结果显示,多数研究的报告条目相似,缺乏的报告条目主要有:条目5干预方案的具体细节;条目7样本量的确定方法;条目9用于执行随机分配序列的机制;条目10随机分配序列、招募受试者与分配受试者干预措施的相关人员报道;条目20试验的局限性、潜在偏倚和不精确原因的报告;条目23试验注册情况;条目24完整研究方案的获取方式;条目25资金或资助的来源等,详见图3。

注:1a、1b、1c(题目、摘要和关键词), 2a、2b(背景和目的), 3a、3b(试验设计),4a、4b(受试者),5c、5d(干预方法),6a、6b(结局指标),7a、7b(样本量),8a、8b(随机序列的产生方法),9(分配隐藏),10(实施方法),11a、11b(盲法),12a、12b(统计方法),13a、13b(纳入流程),14a、14b(招募情况),15(基线数据),16(试验人群数量),17a、17b(结局),18(辅助分析),19(不良反应),20(局限性),21(可适性),22(结果的诠释),23(试验注册),24(研究方案公开),25(资金资助)。

2.4 证据综合与质量评价

2.4.1 Meta综合分析 中成药治疗高血压合并冠心病的Meta分析结果显示,采用中成药联合西药治疗患者的SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C及临床总有效率均明显优于常规西药治疗,且安全性更好,提示中成药能提高高血压合并冠心病的治疗总有效率且能降低治疗过程中的不良反应发生率,详见表2。

2.4.2 Grade质量评价 基于中成药治疗高血压合并冠心病的Meta分析结果,按照GRADE体系对纳入研究的结局指标分别进行证据质量评价,结果显示,临床总有效率、不良反应发生率被评为低质量证据,SBP、DBP、TC、TG、LDL-C及HDL-C被评为极低质量证据。降级原因如下:①局限性:纳入的多数研究未提及随机序列产生的具体方法、分配隐藏及盲法的相关设定;②不一致性:SBP、DBP、TC、TG、LDL-C和HDL-C结局指标的研究间存在显着异质性,考虑可能是由于研究间干预/对照措施的不同以及用药疗程的差异等原因所致,以上均可导致证据级别被降级,详见表2。

3 讨论

3.1 证据综合分析

当前临床治疗高血压合并冠心病以西药为主,虽疗效较快,但存在药物靶点作用单一,长期服用不良反应多和容易产生耐药性等问题[69],而近年来多项临床研究发现,中医药治疗心血管疾病具有多效性、多靶点性和增效减副性等特色优势,可有效改善患者生活质量,减少并发症的出现[70]。中成药是在传统中医药特色的基础上,改进中药汤剂煎煮耗时、携带不便等弊端[71],赋予传统中药以现代内涵的加工制品,已广泛应用于我国的临床实践中[72]。诸多临床研究表明,中西医结合治疗高血压合并冠心病可优势互补,进一步提高临床疗效。现代药理学研究也证实,中成药治疗高血压和冠心病具有多方位和多靶点的协同调控作用,可有效扩张血管,降低血压[73],如在心肌梗死小鼠模型中,可通过刺激MAPK/Akt通路磷酸化以抑制心脏肥大,减少梗死面积[74-76]。

本研究以SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、临床总有效率和不良反应发生率为结局指标,系统地综合与评价了中成药治疗高血压合并冠心病的有效性和安全性。Meta分析结果显示,中成药联合西药治疗高血压合并冠心病在提高临床总有效率、降低血压及调节血脂方面均优于常规西药治疗,且安全性更好。

3.2 证据质量评价

循证证据是开展循证医学实践的基础与核心,对评价干预措施的有效性和安全性具有重要参考价值,其中RCT多被认为是最高级别证据。本研究通过对中成药治疗高血压合并冠心病现有临床证据的综合与评价发现,各类中成药的临床研究数量参差不齐,多数研究为小样本且低质量;研究数量上以血脂康胶囊、麝香保心丸和通心络胶囊居多,其余中成药的RCT均为少数;对照CONSORT-中药复方清单,相关研究缺失的报告条目多体现在无干预措施的细节描述、样本量的估算方法以及试验注册信息等方面;GRADE证中成药治疗高血压合并冠心病的临床证据级别总体偏低,研究多因盲法的缺失和分配隐藏不充分而被降级。

因此,为进一步提高RCT证据质量,笔者提出以下建议:在研究开始前,严格遵循临床试验注册制度,参照RoB2优化研究设计,在确定样本量时,充分考虑研究目的、假设、效应值等因素,合理估算样本量,并尽量选择与各核心指标集相对一致的结局指标,以方便后期证据评价工作的开展;在研究过程中,确保研究对象分配、干预措施实施以及结局指标测量的正确施行,避免选择偏倚、信息偏倚等问题的出现。如有受试者脱落或失访情况则需详细记录其原因,以提高研究结果的科学性和可靠性;在数据管理与统计分析过程中,采用双人交叉核对法,尽可能避免误差和偏差,同时采用正确的统计方法进行数据分析,确保研究结果的准确性和有效性;在研究完成后,对照CONSORT-中药复方清单进行自检以规范研究结果的报告条目,提高试验的可信度与可重复性。

3.3 本研究的局限性

纳入研究的总体方法学质量偏低,一定程度上降低了本研究的论证力;纳入研究均为中文和已发表文献,可能存在语言偏倚和发表偏倚;部分中成药如乐脉丸、复方血栓通胶囊、芪参益气滴丸等均只有1项研究,同时多数研究的样本量较小,降低了评价的证据强度;对证据体的质量评价过程受个人主观判断影响,可能会影响评价结果的稳定性。

4 语结与展望

综上所述,中成药联合西药治疗高血压合并冠心病较常规西药治疗效果更佳,且较传统汤剂依从性更好,其有效性与安全性已在多项临床试验中得到验证[16-67],适合临床推广应用。但中成药的临床定位仍需进一步明确,辨证分型仍待规范,同时,建议研究者创新适用于中医药的证据评价方法,遴选能够突出中医特色的评价指标,如中医证候积分评价[77],患者生活质量改善情况评价以及长期随访情况等,以实现临床证据“病证相应、重质重果”的双提升[78]。由于纳入的原始研究质量普遍不高,未来仍需更多高质量的临床研究来进一步验证中成药治疗高血压合并冠心病的临床价值,并加强基础研究的开展以探究其作用机制和药效物质,从而为高血压合并冠心病的临床治疗与指南制定等工作提供科学支撑与循证参考,促进中医药的现代化与国际化发展。