刘汉宇,杨 婵,王雪茹,高 泓,3,谢春光,3△
(1.成都中医药大学附属医院,成都 610075;2.四川大学华西医院,成都 610041;3.代谢性疾病中医药调控四川省重点实验室,成都 610075)
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对减少引起的以高血糖为特征的代谢性疾病,长期高血糖可导致各种并发症,特别是包括心、脑和肢体血管在内的大血管病变[1]。T2DM大血管病变的病理基础是动脉粥样硬化[2],临床数据表明,T2DM患者的血管中普遍存在钙化,80%的血管损伤和90%的冠状动脉疾病患者均伴有钙化[3]。血管钙化(vascular calcification,VC)[4]是指钙磷等矿物质在脉管系统中的病理性沉积,可致使血管僵硬、脆弱甚至破裂,血液动力学受损,进而参与动脉粥样硬化的形成,促进T2DM大血管病变的发生发展,是T2DM大血管病变的重要病理特征,另外,血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)凋亡可释放凋亡小体[5]和基质囊泡[6],进而释放大量促VC形成的相关成分,导致钙磷等矿物质沉积在动脉内膜与中膜,最终形成VC。从VSMC凋亡到VC过程是促进T2DM大血管病变形成和发展的关键,故抗VSMC凋亡抑制VC是防治和改善T2DM大血管病变发生发展的重要举措。
中医没有T2DM大血管病变这一病名,根据患者的症状、体征及发病部位,可将其归于“消渴-脉痹”范畴[7-8]。先天和后天等发病因素致使机体内热郁怫、气阴两虚、机体脉络虚滞,最终形成“消渴-脉痹”。结合上文,提出“脉络虚滞(凋亡钙化)”是T2DM大血管病变发生发展的关键病机,探讨具有补虚活络化瘀功效的中药复方,恢复脉络以通为用之生理功能,抑制VSMC凋亡和VC,是促进机体阴阳平衡,防治和改善T2DM大血管病变的重要策略。中医药防治T2DM大血管病变具有明显优势,现代中医学者立足于传统中医理论,结合现代医学技术,不仅能完善中医理论体系,为T2DM大血管病变的防治提供新思路与新方法,还可推动中医药的现代化进程。
1 何谓脉络学说
脉络学说是中医血脉理论中非常重要的一个概念,其认为脉络系统是人体营卫气血津液交会生化、濡养脏腑四肢百骸的载体[9]。正如《素问·脉要精微论篇》中提到“夫脉者,血之府也”[10]30,《灵枢·经水》言“经脉者,受血而营之”[11]42,脉为血府,是容纳血液的容器和运行血液的通道,可向全身输送精微物质。脉络虽然常常统称,但脉和络在形态和功能上有所区别,如《灵枢·五味论》言“血脉者,中焦之道也,故咸入而走血矣”[11]123,《灵枢·经脉》言“诸脉之浮而常见者,皆络脉也”[11]38,《灵枢·卫气失常》言“血气之腧,腧于诸络,气血留居,则盛而起”[11]116,脉起着容纳与运输的作用,故脉体长且粗大,而络主要起着营养全身的作用,故浮于体表且浅显、细小。现代医学在形态大小上将血管分为大中型血管和毛细血管,大中型血管起着容纳和运输血液的作用,而毛细血管发挥物质交换作用,这与中医的脉和络不谋而合。
所谓脉络虚滞,是指脉和络在虚损的基础上发生瘀滞的病理状态,且脉络瘀滞反过来亦可加重脉络虚损,达到虚滞相伴、相互为患的结果。虽然脉为络之始,络为脉之续,两者在形态和功能上有所区别,但是脉络始终经营一身,使血气周流不息,所以在此过程中,脉虚和络虚常相互为患,脉络虚损成为脉络瘀滞的始动因素。先天禀赋不足,后天外邪侵体,饮食失宜,情志不调等发病因素致使机体阴阳失调、寒热不均、血气不宁,使脉体受损或者脉中气血津液虚耗,进而致使机体气血运行不畅,产生气滞、血瘀、痰阻、脂凝、毒郁等瘀滞,脉络不通,阻碍脉络发挥正常生理功能,最后加重原发病并产生严重并发症。
2 脉络虚滞(凋亡钙化)是T2DM大血管病变的关键病机
气阴两虚是T2DM大血管病变的体质基础,诱导血管-脉络系统[12]从脉络受损,脉中气血津液不足到津血煎熬,瘀毒内生的中医病机,可应象于高糖、高脂状态诱导机体VSMC凋亡,继而促进VC形成和发展的西医机制,故脉络虚滞与凋亡钙化的病理过程相吻合,共同成为T2DM大血管病变发生发展的关键病机。在坚持整体观念和辨证论治的基础上,调节脉络虚滞,抑制VSMC凋亡和VC可防治和延缓T2DM大血管病变。
2.1 脉络虚损(细胞凋亡)是T2DM大血管病变的始动环节
中医认为T2DM病机为气阴两虚,一方面,气阴两虚,精微不足,脉体脆弱,或阴虚燥热,脉体受灼;另一方面,脉中气血津液虚耗,共同造就脉络虚损的病理状态,在此病理状态下,气血运行不畅则生瘀滞。现代医学认为机体在高糖、高脂、炎症或者氧化应激等因素的刺激下,VSMC既可以激活体内修复过程,也可能因为刺激过大而发生凋亡[13],如高糖可以激活核因子(nuclear factor,NF)-κB增加VSMC对促凋亡刺激的敏感性[14];另外,在动脉损伤的情况下,氧化应激可通过活性氧(reactive oxygen species,ROS)在血管壁中的快速累积以及激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路等途径诱导早期VSMC凋亡[15],促进血管炎症和内膜增生,继而为VC的发生发展提供有利条件。故而在脉络虚损(细胞凋亡)的基础之上促进脉络瘀滞(血管钙化)发生,是T2DM大血管病变的始动环节。
2.2 脉络瘀滞(血管钙化)是T2DM大血管病变的直接恶果
在脉络虚损的基础上,一方面,脉体虚损和脉中气血津液虚耗,致使血气运行通道萎软和狭窄,血气运行缺乏原料和动力,脉中呈现瘀滞的病理状态;另一方面,阴虚燥热,炼津成痰,熬血成瘀,凝脂为浊,如若不加以防治,最终毒郁而发,后果严重。现代医学机制研究发现VSMC凋亡产生凋亡小体[16]和基质囊泡[17-18],凋亡小体和基质囊泡破裂可释放磷脂、钙、磷、钙结合蛋白、膜联蛋白(annexin)、羟基磷灰石单晶体等促VC产物[6],如磷脂可以聚集Ca2+,使其生成无定形磷酸钙并进一步转化为磷灰石;具有碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)活性的钙和磷可形成利于碱性钙磷沉积的微环境,诱导大量钙磷沉积;钙结合蛋白可以结合细胞外的基质蛋白,诱导钙盐沉积;annexins蛋白(Ⅱ,Ⅳ,Ⅴ)可与Ⅱ和Ⅹ胶原结合,激活基质囊泡Ca2+通道活性,诱导Ca2+聚集;羟基磷灰石单晶体可以促进羟基磷灰石矿化沉积,以上种种途径均导致钙磷等产物沉积在血管平滑肌中膜和内膜,最终诱发VC,进一步参与T2DM大血管病变发生发展。故而脉络瘀滞(血管钙化)是T2DM大血管病变发展的直接恶果。
总之,调节脉络虚滞,抑制VSMC凋亡和VC,改善血管-脉络系统病理状态,是防治和改善T2DM大血管病变发生发展的重要举措。
3 补虚活络化瘀法指导T2DM大血管病变的防治
3.1 T2DM大血管病变防治注重恢复脉络系统以通为用
《灵枢·邪客》言“补其不足,泻其有余,调其虚实,以通其道而去其邪”[11]136,脉络系统以通为用,脉络生理功能正常和气血运行通畅是维持正常生命活动的基础,也是T2DM大血管病变防治的根本目标。T2DM大血管病变发病部位在血管-脉络系统,脉络虚滞(凋亡钙化)作为其关键病机,其病性是本虚标实,当以扶正祛邪为治疗原则。在扶正祛邪治则的指导下,运用补虚活络化瘀治法可恢复脉络系统生理功能,使气血运行通畅。一方面,扶正补虚使脉道完整和坚韧,同时还可补给虚耗之气血津液,以解脉络之虚损;另一方面,活络化瘀使气滞、血瘀、痰阻、脂凝、毒郁等瘀滞消散,以除脉络之瘀滞,此法标本兼顾,虚实统筹,可恢复脉络以通为用,促进机体阴阳平衡,防治和延缓T2DM大血管病变的发生发展。
3.2 具有补虚活络化瘀功效的参芪复方可恢复脉络系统以通为用
参芪复方是成都中医药大学谢春光教授临床上使用数十年的经验方,具有益气养阴活血、补虚活络化瘀之功效,该方组成包括人参、黄芪、地黄(生)、山茱萸、山药、丹参、天花粉、大黄(酒制)八味中药,其中人参、黄芪共为君药,大补益气,养血生津;天花粉、山药、地黄、山茱萸共为臣药,补肺、脾、肾、三焦之阴液耗损,同时兼顾凉血清热,使阴足气充,血气得以正常通行,君臣共奏扶正补虚之功;丹参、大黄同为佐药发挥化瘀行滞、活络祛邪之效。以上诸药相配,扶正补虚以复脉络虚损,活络化瘀可缓脉络瘀滞,且益气不留瘀,活血不伤血,气血双调,标本兼顾,虚实统筹,恢复脉络以通为用之生理功能,疾病得以恢复。
多项临床研究结果表明,参芪复方具有调控糖脂代谢紊乱、抑制机体炎症反应、改善胰岛素抵抗[19]、抑制氧化应激和内质网应激[20]等作用,进而改善T2DM大血管病变患者的临床症状,延缓其病理过程,参芪复方对T2DM大血管病变具有明确的防治作用。另外,多项动物实验结果亦表明,参芪复方可减轻糖尿病大鼠大血管组织形态学改变、改善内皮功能障碍[21-22]、抑制大鼠胸主动脉半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3的表达、降低胸主动脉内皮细胞凋亡程度[23],同时还可降低动脉内膜中层厚度,增加中膜弹性纤维数,对糖尿病大血管病变血管内皮具有保护作用[24-25],特别是参芪复方中的人参皂苷Rb1[26]、黄芪皂苷[27]、丹参素[28]等主要活性成分,可以通过下调细胞凋亡相关蛋白水平,如caspase-3、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein,Bax)等蛋白,抑制VSMC凋亡,进而降低主动脉钙含量、钙沉积和ALP活性等,最终抑制VC,延缓T2DM大血管病变的发生发展。
总之,运用具有补虚活络化瘀功效的中药复方,可恢复脉络系统以通为用之功能,抑制VSMC凋亡和VC,最终延缓T2DM大血管病变的发生和发展,特别是经过临床疗效和动物实验验证的参芪复方,继续探究和完善其防治T2DM大血管病变的机制,对今后攻克糖尿病难题具有重大现实意义。
4 结语
T2DM大血管病变危害严重,防治不佳可进一步导致糖尿病足、中风等各种严重并发症,且发生发展机制十分复杂,涉及代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、内皮功能障碍、血流动力学改变等过程。近年来,T2DM大血管病变的机制研究如火如荼,故而本文以传统中医理论为立足点,结合现代医学研究,深入探讨T2DM大血管病变发生发展的机制,提出相应治法和有效处方,不仅可以有效防治和延缓T2DM大血管病变,还可为今后的各项基础研究提供理论依据和思路,进而推动传统中医药的现代化进程。
