编译 徐宁

抗癌药还是不够智能

《神奇旅程》向我们展示了微型机器人进入人体治疗的可能性

纳米机器人就像只杀伤癌细胞的狙击步枪

1966 年上映的科幻电影《神奇旅程》向观众们展示了一种“微型机器人”：五名科学家被缩小后，乘坐一艘被缩小的潜艇顺着血管进入一名科学家的大脑，他们的任务是清除掉这位科学家大脑中的血凝块。这个故事情节在20 世纪看来遥不可及，但进入21 世纪后，微型治疗机器人渐渐离我们不再遥远……

提起癌症，我们并不是没有抗癌药，而是这些药物目前还存在一些难以精准治疗的问题：要幺敌我通杀，要幺无法有效到达癌细胞。

以化疗药物为例，化疗药物在杀伤癌细胞的同时，也会伤害普通细胞，可谓“杀敌一千，自损八百”。如果说抗癌药就像敌我不分、大杀四方的核武器，那幺科学家就一直在寻找只杀伤癌细胞而不伤害正常细胞的“狙击步枪”——除了能找到癌细胞，还要能完全摧毁所有癌细胞，不给癌细胞重生的机会。然而，一些肿瘤所处的位置让抗癌药难以到达，即便达到，也难以穿透癌细胞进入其内部，也就难以对其进行有效杀伤。

科学家想要通过向患者血管内注入微型机器人，让机器人携带药物自己找到癌细胞并精准杀灭，医生在给癌症患者选择药物时，也能大胆选用杀伤力更强的药物，而不用像从前那般投鼠忌器。这些微型机器人能够自己找到肿瘤，突破血脑屏障、内脏黏膜等传统药物难以突破的生物屏障，并在合适的区域部署适量的药物。

微型机器人不断涌现

今天，微米级甚至纳米级机器人层出不穷，它们能自主在细胞间质、消化道内容物等生物介质之间穿行。这些机器人有的在磁力或超声波等外部引导的作用下移动，有的通过自带的化学引擎驱动，有的借助细菌进行移动，还有的能搭乘某些特定的人体细胞，从而抵达特定区域。

微型机器人的大小能够左右最终的治疗效果。机器人越小，其在人体内穿行时受到的阻碍越小，通过能力就越强。因此，微型机器人的直径一般都在0.3～2 微米的范围内，还有一些其直径甚至可达纳米级。如果直径太大，其大小就会接近人体细胞，从而为定位和跟踪机器人带来困难，并且推动它们也更加困难。

不过，与电影中微型潜艇顺着血管在科学家体内任意移动的情节不同，现实情况是微型机器人只能顺着血流的方向移动，逆流移动则几乎不可能。因此，在现实中，微型机器人会首先被注入到癌细胞所在位置附近，接下来机器人只需要进行短距离移动就能抵达癌细胞。

纳米机器人只能顺着血流移动

滑溜溜机器人

2009 年，美国科学家费舍尔研发出了一种能够在磁场驱动下旋转移动的微型机器人。2018 年，他将这些机器人注射到离体的动物眼球中。为了便于追踪这些机器人，他的团队在机器人上加上了微型荧光纳米金刚石，通过荧光成像进行追踪。结果，机器人成功穿过动物眼球的玻璃体，进入视网膜，移动距离达到了厘米级。这个实验证明了，微型机器人能够在生物组织内穿行。

费舍尔实验的微型机器人名为“光滑微推进器”，其头部由二氧化硅微珠构成，尾部是由铁或镍制成的磁性螺旋结构。为了尽可能地避免机器人在生物组织中移动时被粘住，费舍尔团队在机器人的外部添加了四氟硅烷和四氟甲烷，从而使得机器人变得十分光滑。这个灵感来自于一种食肉植物——猪笼草。有些猪笼草的捕笼内壁覆盖着光滑的蜡质，落入捕笼的昆虫很难在这层蜡质上长久停留，只能滑入猪笼草充满消化酶的消化液中。

滑溜溜的磁驱动纳米机器人成功在动物眼球内移动了一段距离

巧用声光

一些纳米机器人可以利用超声波驱动，并借助激光杀伤癌细胞

在另一些方案中，科学家在研发中结合了磁场和超声波。2021 年，中国科学院深圳先进技术研究院研究员蔡林涛领导的科研团队，通过搭建“纳米人工红细胞”，使其携带血红蛋白、氧和光敏穿透剂进成功入肿瘤内部。

人工红细胞独特的外形和比正常红细胞更大的密度，使其能够利用外部超声波的能量移动；在人工红细胞内部，置有能够响应磁场的金属内核，便于科学家操纵人工红细胞的运动方向。一旦人工红细胞就位，外部激光就能激活它们内部的光敏物质，从而将激光能量转移给氧和血红蛋白中的亚铁离子，这两种物质摇身一变，分别成为能够杀伤癌细胞的单线态氧和高价铁离子。

化学推动

纳米机器人都有哪些驱动方式

微型机器人也可以通过化学引擎推动自身前进。西班牙化学家桑切斯研发出一种由化学引擎推动、用于治疗膀胱癌的纳米机器人。早期的化学引擎材料主要是过氧化氢。在铂催化剂的帮助下，过氧化氢被快速分解，并产生水和氧气气泡，从而产生推进力。不过即便是少量过氧化氢也对细胞具有毒性，因此桑切斯转而开始研究更安全的推进材料。他研发出的新型纳米机器人由蜂窝状的二氧化硅颗粒、微型金颗粒和脲酶制成，最大宽度仅为300 纳米。膀胱中的尿素被脲酶分解为二氧化碳和氨，从而推动带着药剂的机器人向癌细胞移动。

搭细胞顺风车

在一些天然生物屏障的阻挡下，药物无法直接被人体吸收。例如，人体的血液与大脑之间有一种选择性阻止各种物质由血液进入大脑的屏障，称为“血脑屏障”，它会阻挡大分子通过。这本来是人类大脑的一种保护机制，但也阻碍了许多大分子药物发挥药效。为此，科学家决定寻求人体细胞的帮助。

借助嗜中性粒细胞，纳米机器人可以轻松突破血脑屏障

胶质母细胞瘤是一种常见的恶性原发脑瘤，也是最难有效治疗的癌症之一，治疗该疾病的药物还面临着血脑屏障等生物屏障，缺乏精准的送药机制是其难以治疗的重要原因之一。不过，嗜中性粒细胞（一种白细胞）不但能够穿过血脑屏障，还能够自主找到癌细胞。从2016 年起，哈尔滨工业大学微纳米技术研究中心的贺强与吴志光团队就开始了相关研究，终于在2021 年取得突破：他们通过嗜中性粒细胞吞噬大肠杆菌膜包裹的磁性载药水凝胶，制成一种可以通过血脑屏障的游动微纳米机器人，可有效且稳定地携带紫杉醇等抗癌药物抵达胶质母细胞瘤。

自主导航寻找肿瘤

实体瘤的中心区域也是药物最难到达的区域之一。随着恶性肿瘤的不断发展，对氧气的饥渴促使恶性肿瘤外部覆盖大量血管，而其内部则形成了一个缺氧的环境，并进一步导致肿瘤发生上皮细胞间质化，从而使得药物更加难以穿透肿瘤。

2016 年，加拿大科学家在罗德岛的一个低氧水域发现了一种同时具有趋磁性和趋低氧性的趋磁球菌。如果将这种趋磁球菌注射到人体内，就可以通过对磁场的控制让它们靠近肿瘤。一旦它们接近肿瘤，就会朝着低氧区域（也就是肿瘤的中心区域）移动。科学家对这些细菌进行了改造，每个细菌携带十多个装有药物的脂质体，在小鼠实验中，有半数携带药物的改造细菌成功抵达了肿瘤的中心区域。

能够主动寻找癌细胞的趋磁球菌

向细菌学习

食物进入肠道后，营养物质会通过肠壁上的血管被人体吸收，大多数药物也是如此被人体吸收的。然而，肠道黏液会阻止许多药物颗粒进入人体，要想越过这层障碍，科学家借鉴了幽门螺杆菌的“穿越绝招”。

在漫长的进化过程中，一些细菌学会了一些突破消化道黏液的手段。幽门螺杆菌是唯一能在人体胃部存活的细菌。它们之所以能在胃部的强酸环境中生存下来，并不是因为它们不怕胃酸。进入胃部的幽门螺杆菌大部分会被胃酸杀死，少部分会利用其尾部的螺旋鞭毛穿过黏液层，定居于胃黏膜上皮细胞表面和胃黏液底层。在胃黏液层的保护下，幽门螺杆菌能免受胃酸伤害，还能躲过人体的免疫系统。此外，幽门螺杆菌还能通过自身的脲酶分解尿素产生氨，以此中和胃酸，形成对自己有利的小环境。幽门螺杆菌的这种突破黏液的方法正是科学家梦寐以求的，未来的纳米机器人也可以仿照幽门螺杆菌的绝招突破消化道黏液。

药物研发是最复杂、最具风险和耗时最漫长的技术研究领域之一。细菌、真菌、病毒等微生物正不断给予药物研发科学家更多启发。随着药物研发技术与微型机器人技术的不断突破，药癌症治疗方案已逐渐从粗放走向精细，精准克癌已成为现实……

幽门螺杆菌居住的位置十分有利于它们生存，纳米机器人也可以借鉴这点