张艳影，石振东
1.112700 辽宁省铁岭市，沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院神经内科 2.112700 辽宁省铁岭市，沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院VIP病房
·论著·
停用阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者颈动脉易损斑块及预后的影响研究
张艳影1，石振东2*
1.112700 辽宁省铁岭市，沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院神经内科 2.112700 辽宁省铁岭市，沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院VIP病房
目的探讨停用阿托伐他汀对老年急性脑梗死(ACI)患者颈动脉易损斑块及预后的影响。方法选取2012年2月—2015年9月沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院神经内科收治的老年ACI患者235例，入院后均行常规治疗，出院后嘱长期口服阿托伐他汀和阿司匹林。根据患者的服药依从性，以出院后长期口服阿托伐他汀和阿司匹林的患者为观察组(n=102)；以出院1周后长期自行停用阿托伐他汀，仅应用阿司匹林和基础疾病治疗药物的患者为对照组(n=133)。分析并比较两组患者发病时及发病6、12个月时的血脂指标、颈动脉内-中膜厚度(IMT)、斑块面积、斑块指数以及发病12个月内的脑梗死复发率、不良反应发生率。结果两组患者总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；组别和时间在TC、TG、LDL-C、HDL-C上存在交互作用(P<0.05)。其中，发病6、12个月观察组患者TC、TG、LDL-C低于对照组，发病12个月观察组患者HDL-C高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者IMT、斑块面积、斑块指数比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；组别和时间在IMT、斑块面积、斑块指数上存在交互作用(P<0.05)。其中，发病6、12个月观察组患者IMT、斑块面积、斑块指数低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者脑梗死复发率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论阿托伐他汀具有降脂、抗动脉粥样硬化作用，并能稳定颈动脉易损斑块，老年ACI患者盲目停用阿托伐他汀可增加脑梗死复发率。
脑梗死；阿托伐他汀；停药；颈动脉易损斑块；预后
张艳影，石振东.停用阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者颈动脉易损斑块及预后的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(28)：3509-3514.[www.chinagp.net]
ZHANG Y Y,SHI Z D.Effects of atorvastatin withdrawal on the vulnerable carotid plaque and prognosis in elderly patients with acute cerebral infarction[J].Chinese General Practice，2017，20(28)：3509-3514.
颈动脉粥样硬化是急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)的主要病因[1]176，不仅会引起颈动脉管腔狭窄，更严重的是不稳定粥样斑块(易损斑块)易发生破裂、溃疡或出血，从而继发血小板聚集、血栓形成[2]227，导致脑梗死反复发生。因此，应用他汀类药物和抗血小板药物对颈动脉易损斑块进行及时干预治疗，对预防脑梗死发生有着重要的临床意义。由于老年人生活习惯不易改变，很难通过饮食调整、体育锻炼来延缓动脉粥样硬化进展，长期药物干预必然成为其主要治疗方法。但临床实践发现，大部分老年人服药依从性差，常出现私自停药现象。本研究探讨了停用阿托伐他汀对老年ACI患者颈动脉易损斑块及预后的影响，从而为老年ACI的临床防治提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选取2012年2月—2015年9月沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院神经内科收治的老年ACI患者235例。纳入标准：(1)年龄≥65周岁，病历资料完整；(2)临床表现、CT检查均符合ACI诊断标准[1]180；(3)体外超声检查确定颈动脉易损斑块存在，CT血管成像(CTA)或MRI血管成像(MRA)检查证实与ACI对应的颅内动脉狭窄<50%，ACI并非由心源性栓塞、小动脉闭塞、动脉炎、凝血障碍性疾病、血液成分异常等其他原因所致，ACI与颈动脉易损斑块相关；(4)近1个月内未连续应用调脂药物。排除标准：(1)伴各种急慢性感染、肿瘤或自身免疫性疾病；(2)伴严重肝肾功能不全、骨骼肌疾病、甲状腺功能减退症、血液系统疾病及精神疾病；(3)应用干扰本研究结果的药物。本研究经沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院伦理委员会批准，纳入患者或家属均签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗及分组方法 (1)入院后，给予患者生活方式干预、治疗基础疾病、超早期应用阿替普酶溶栓(仅限治疗时间窗内且年龄≤80周岁患者)、活血化瘀中药、抗血小板聚集及神经保护等常规治疗[1]182-183。同时，给予阿托伐他汀钙片(商品名：阿乐，北京嘉林药业股份有限公司生产，生产批号：120125、141231，规格：20 mg/片)40 mg，每晚睡前口服，避免应用其他调脂药物和抗氧化药物。(2)出院后，继续调整生活方式，积极控制基础疾病，并嘱长期口服阿托伐他汀钙片(自应用之日起4周后减为20 mg/d)和阿司匹林肠溶片(100 mg/d)。根据服药依从性，以出院后长期口服阿托伐他汀钙片、阿司匹林肠溶片及基础疾病治疗药物的患者为观察组(n=102)；以出院1周后长期自行停用阿托伐他汀钙片，仅应用阿司匹林肠溶片和基础疾病治疗药物的患者为对照组(n=133)。
1.2.2 资料收集 设制统一调查表，通过查阅病历的方法详细记录患者基本信息，包括病志号、姓名、性别、年龄、吸烟(平均吸烟≥1支/d，连续12个月以上)、酗酒(酒精含量，男>25.0 g/d、女>12.5 g/d)、基础疾病(如高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、此次ACI临床表现、影像学检查结果、治疗药物的用法与用量等。
1.2.3 实验室检查 抽取患者清晨空腹肘静脉血5 ml，采用迈瑞BS-2000M全自动生化分析仪检测血脂指标、肝功能指标及心肌酶。(1)血脂指标：总胆固醇(TC，GPO-POD法，参考范围3.00～6.00 mmol/L)、三酰甘油(TG，酶法，参考范围0.56～1.70 mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C，Friedewald公式计算法，参考范围1.50～4.15 mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，直接法，参考范围0.90～1.80 mmol/L)[3]379。(2)肝功能指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT，速率法，参考范围9～50 U/L)、天冬氨酸氨基转移酶(AST，苹果酸脱氢酶法，参考范围15～40 U/L)[3]364。(3)心肌酶：肌酸激酶(CK，酶偶联法，参考范围50～310 U/L)、乳酸脱氢酶(LDH，乳酸底物法，参考范围120～250 U/L)[3]392。检测试剂盒均购自贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司，检测过程严格按照试剂盒说明书进行。血脂指标分别于发病时及发病6、12个月时各检测1次，肝功能指标和心肌酶分别于发病时及发病1、6、12个月时各检测1次。
1.2.4 颈动脉彩色多普勒超声检查 分别于发病时及发病6、12个月时，采用美国GE Logiq700型彩色多普勒超声诊断仪，由具有丰富经验的超声科医师对患者进行检查，探头频率为5～10 MHz。依次观察颈总动脉及颈内动脉近、中、远段的内膜、中膜及外膜情况，分别测量内-中膜厚度(intima-medial thickness，IMT)和管腔内径3次，取平均值为最终结果。以局限性IMT>1.5 mm为存在斑块；检查过程中注意观察管腔有无狭窄或闭塞、内膜有无粥样斑块，记录斑块数目、形态及内部特征，以符合下列3项中任1项为存在易损斑块：(1)呈低回声或伴有少量强回声的混合回声暗区；(2)偏心指数>2；(3)表面不光滑，顶部似火山口样，内部有血流信号(提示斑块溃疡或斑块内出血)[4]。
斑块面积的计算方法：分别测量每个斑块的3条直径，选择数值最大的2条为长和宽，计算两者之积[4]。斑块严重程度以斑块指数表示：IMT≤1.4 mm为0级，计0分；1.5 mm 1.2.5 随访方法 分别于发病后1、3、6、12个月进行随访，随访方式包括门诊随访和电话随访(患者遇到各种问题及时进行)，以了解患者的维持用药情况、药物不良反应及病情变化。 2.1 两组患者一般资料比较 两组患者性别、平均年龄、吸烟率、酗酒率及合并高血压、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。 2.2 两组患者血脂指标比较 两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；组别和时间在TC、TG、LDL-C、HDL-C上存在交互作用(P<0.05)。其中，发病6个月两组患者TC、TG、LDL-C比较，差异有统计学意义(P<0.05)；发病12个月两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。 2.3 两组患者颈动脉IMT、斑块面积及斑块指数比较 两组患者IMT、斑块面积、斑块指数比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同时间点比较，差异有统计学意义(P<0.05)；组别和时间在IMT、斑块面积、斑块指数上存在交互作用(P<0.05)。其中，发病6、12个月两组患者IMT、斑块面积、斑块指数比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。 2.4 两组患者脑梗死复发率比较 发病12个月内，对照组患者脑梗死复发32例(24.1%)，观察组患者脑梗死复发8例(7.8%)。两组患者脑梗死复发率比较，差异有统计学意义(χ2=6.56，P<0.05)。 2.5 两组患者不良反应发生率比较 治疗过程中，两组患者均未出现肌肉疼痛、心肌酶升高，对照组患者出现恶心2例(1.5%)；观察组患者出现肝功能轻度异常3例(2.9%)，表现为ALT、AST升高，但均在参考范围上限2倍以内，给予护肝等对症治疗后，肝功能短期内恢复，未中断治疗。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.15，P>0.05)。 表1 两组患者一般资料比较 注：a为t值 表2 两组患者血脂指标比较 注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇；与对照组同期比较，aP<0.05 表3 两组患者颈动脉IMT、斑块面积及斑块指数比较 注：IMT=内-中膜厚度；与对照组同期比较，aP<0.05 脂类代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素[2]220，动脉粥样硬化在临床上多见于40岁以上患者，49岁以后进展较快[2]220，可见老年人是动脉粥样硬化性疾病的高危人群。颈动脉是老年人动脉粥样硬化和斑块形成较为常见的受累血管之一，近年来颈动脉斑块稳定性与ACI的相关性日益受到医学界广泛关注，众多学者认为斑块稳定性是缺血性脑血管事件发生的病理基础[5-6]。病理学和组织学研究证实，斑块稳定性取决于斑块的类型[7]。动脉粥样硬化斑块有两种：一种是稳定斑块，不易脱落；另一种是不稳定斑块(易损斑块)，易于破裂。易损斑块一方面可继发血小板聚集及局部血栓形成，血栓脱落形成栓子；另一方面斑块碎片脱落和斑块溃疡后，粥样物质进入血液成为栓子均可导致脑栓塞[2]220。易损斑块的纤维帽较薄或易变，脂质池较大[2]220，斑块内出血或出现病理性新生血管[8]，使斑块易于破裂。导致斑块不稳定的其他因素还包括血流动力学变化、应激及炎性反应，其中炎性反应为重要因素[9]。 阿托伐他汀为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，分子结构含有一个苯环和氮杂环，生物活性高，分子量较同类药物大，具有见效快、作用强及药效长等优势[10]，是目前国际上临床应用最广泛、循证研究证据最多的他汀类药物。阿托伐他汀在体内竞争性抑制合成胆固醇的限速酶HMG-CoA还原酶，肝脏合成载脂蛋白B-100减少，使胆固醇的合成减少，也使LDL-C受体的数量和活性增加，从而使TC和LDL-C降低，并可中度降低TG、升高HDL-C[10]，还具有抗感染、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化、抑制斑块内血管新生及改善血管内皮功能等多种调脂外的作用[11]，进而起到延缓动脉粥样硬化进展、稳定易损斑块及防止血栓形成的作用。 本研究结果显示：对照组患者在发病12个月内的血脂水平无明显变化，提示单纯的生活方式干预并不能有效控制老年患者的血脂水平；而观察组患者口服阿托伐他汀6、12个月后血脂水平有所改善，TC、TG、LDL-C在6个月后较对照组降低、HDL-C在12个月后较对照组升高。有荟萃分析表明，高脂血症与颈动脉粥样硬化斑块密切相关，LDL-C降低45%才能阻止动脉粥样硬化的进展[12]。对不伴已知冠心病的非心源性脑卒中患者，推荐更积极地强化他汀治疗，使LDL-C至少降低50%或控制在1.81 mmol/L(70 mg/dl)以下[1]201。本研究结果进一步验证了老年ACI患者高脂血症必须依赖药物调脂治疗，仅靠生活方式干预并不能改善高脂血症。 重组组织型纤溶酶原激活物(阿替普酶)是目前临床广泛应用的溶栓药物，其与纤维蛋白结合后被激活，诱导纤溶酶原形成纤溶酶，从而使血栓溶解，但对动脉粥样硬化和斑块不产生影响[13]，并不能预防缺血性脑血管病复发。既往研究证实，他汀类药物可抗动脉粥样硬化、稳定斑块，明显降低缺血性脑血管病的发生率[14]。在本研究中：对照组患者短期应用阿托伐他汀后仅进行生活方式干预、基础疾病治疗和口服阿司匹林治疗，12个月后颈动脉IMT、斑块面积及斑块指数无明显改变；而观察组患者口服阿托伐他汀治疗12个月后IMT、斑块面积及斑块指数均有所改善且均低于对照组。本研究的颈动脉IMT、斑块面积及斑块指数改善程度优于王灵红等[15]应用阿托伐他汀10 mg治疗老年ACI伴颈动脉粥样斑块患者6个月的结果和张林等[16]应用阿托伐他汀10 mg和20 mg治疗老年颈动脉粥样斑块患者6个月的结果。另外，PRINZ等[17]的研究结果显示，急性心血管病患者若突然中断他汀类药物治疗，可阻碍动脉内皮功能，增加发病率和死亡率。由此可见，阿托伐他汀只有长期应用才能有效发挥抗动脉粥样硬化、稳定斑块及保护血管内皮作用，突然停药将失去上述药理作用，甚至导致病情加重。 本研究观察组、对照组发病12个月内的脑梗死复发率分别为7.8%、24.1%，观察组明显低于对照组。ACI发病后尽早启动他汀类药物强化治疗可有效降低脑梗死的复发风险[18]，反之，盲目停药则明显增加脑梗死的复发率[19]。本研究结果显示，与国内类似研究 (患者年龄45～79岁)[19]相比，老年ACI患者停用阿托伐他汀后脑梗死的复发率更高。 另外，他汀类药物的总体安全性较高，但基于对老年人用药安全性考虑，以及我国人群较欧洲人群对他汀类药物更敏感[20]，本研究给予老年ACI患者长期口服阿托伐他汀的用量为20 mg/d，并定期监测肝功能及心肌酶。结果显示，该用量的阿托伐他汀在调脂、稳定斑块及预防脑梗死复发方面取得理想效果的同时，对老年人还具有良好的安全性，仅3例出现了轻度肝功能异常，经保肝等对症处理后短期内恢复，未中断治疗。 综上所述，本研究结果提示在临床工作中应对老年ACI患者出院后盲目停用他汀类药物的现象加以关注，同时对患者长期维持用药的临床意义加强宣教，以充分发挥他汀类药的调脂、稳定易损斑块及保护血管内皮等药理作用，减少脑梗死的复发率。 作者贡献：张艳影负责数据收集与整理，对文章整体负责，监督管理；石振东负责统计学处理，结果的分析与解释，论文的中英文修订；张艳影、石振东进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，撰写论文，负责文章的质量控制及审校。 本文无利益冲突。 [1]刘铭，谢鹏.神经病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2013. 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EffectsofAtorvastatinWithdrawalontheVulnerableCarotidPlaqueandPrognosisinElderlyPatientswithAcuteCerebralInfarction ZHANGYan-ying1,SHIZhen-dong2* 1.DepartmentofNeurology,TiefaCoalIndustryGroupGeneralHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Tieling112700,China2.VIPWard,TiefaCoalIndustryGroupGeneralHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Tieling112700,China ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin withdrawal on vulnerable carotid plaque and prognosis in elderly patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsThe enrolled participants were 235 elderly patients with ACI who inpatient treatment in Department of Neurology,Tiefa Coal Industry Group General Hospital Affiliated to Shenyang Medical College from February 2012 to September 2015.All received the conventional treatment during the hospitalization and were prescribed long-term oral administration of atorvastatin and aspirin after discharge.Of them,those who long-termly orally took atorvastatin and aspirin after discharge were assigned to the observation group(n=102),and those who voluntarily stopped taking atorvastatin at one week after discharge and only took aspirin and other drugs for basic disease were assigned to the control group(n=133).Levels of blood lipid-related markers,carotid intima-media thickness(CIMT),carotid plaque area,plaque index measured at the onset of ACI,6 months and 12 months after the onset of ACI,recurrence rate of cerebral infarction and incidence of adverse reactions within 12 months after onset in both groups were analyzed and compared.ResultsThe levels of TC,TG,LDL-C and HDL-C differed significantly between the two groups before and after treatment(P<0.05),and they varied by the time point of measurement(P<0.05).Treatment regimen and duration exerted interaction effects on the levels of TC,TG,LDL-C and HDL-C(P<0.05).The severity of CIMT,size of carotid plaque area and plaque index in the observation group were significantly different from those in the control group before and after treatment(P<0.05),and they were varied by the time point of measurement(P<0.05).Treatment regimen and duration produced interaction effects on the severity of CIMT,size of carotid plaque area and plaque index(P<0.05).The levels of TC,TG and LDL-C were lower in the observation group than in the control group at 6,12 months after the onset of ACI,but levels of HDL-C were higher in the observation group than in the control group at 12 months after the onset of ACI(P<0.05).The observation group had milder CIMT,smaller carotid plaque area,lower plaque index compared with the control group at 6,12 months after the onset of ACI(P<0.05).The recurrence rate of cerebral infarction in the observation group was lower than that in the control group(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).ConclusionAtorvastatin can decrease the blood-lipid levels,control atherosclerosis,and stabilize the vulnerable carotid plaque in elderly ACI patients.Blindly and voluntarily stop taking atorvastatin can increase the recurrence rate of cerebral infarction. Brain infarction;Atorvastatin;Drug withdrawal;Vulnerable carotid plaque;Prognosis *通信作者：石振东，副主任医师；E-mail：shiminghan666@163.com R 743.33 A 10.3969/j.issn.1007-9572.2017.28.012 *Correspondingauthor:SHIZhen-dong,Associatechiefphysician;E-mail:shiminghan666@163.com 2017-04-21； 2017-08-09) (本文编辑：王凤微)
2 结果
3 讨论
