372例不明原因发热病因分析研究

李君蕊，姜晖，何国莉，亢瑞娜

发热是最常见临床表现之一，其病因复杂，诊断困难，对于一定时间内通过常规检查仍未明确病因者，1961年由PETEMDORF等［1］提出了不明原因发热（FUO）的概念，系指持续或间断性发热≥3周，体温≥38.3 ℃，经过1周以上完整询问病史、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊者。由于各医院的地理位置、级别、医生临床经验、辅助科室的诊断水平及患者认可程度的差异，导致各医院FUO患者的临床特点有所差异。因此，本研究回顾性分析河北省一所三级甲等综合医院近3年收治的FUO患者，探讨FUO的病因分布及诊断特点，以期为FUO的诊治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2014年7月—2017年6月唐山市工人医院以发热为主要症状收治的4 424例患者中符合FUO诊断标准［1］的372例患者为研究对象。纳入标准：（1）持续或间断性发热≥3周；（2）体温≥38.3 ℃；（3）经过1周门诊或住院检查后仍不能确诊者。排除标准：已知HIV病毒感染者。

1.2 方法 收集患者的病历资料，总结并分析患者的一般情况、诊断方法、病因分类（感染性疾病、结缔组织病、肿瘤性疾病、其他疾病、原因未明）、预后。

1.3 统计学方法 计量资料以表示，计数资料以相对数表示，进行统计学描述。

2 结果

2.1 患者一般情况 372例FUO患者中，男184例，女188例；年龄12～85岁，平均年龄（48.0±18.3）岁；城市人口177例（47.6%），农村人口195例（52.4%）；中等发热（38.3～39.0 ℃）患者76例（20.4%），高热（＞39 ℃）患者296例（79.6%）。

2.2 诊断方法 372例FUO患者中，确诊病因287例（77.2%），其中通过临床特点和/或治疗反应确诊138例（48.1%），通过病原学或血清学确诊86例（30.0%），通过影像学确诊50例（17.4%），通过病理学或骨髓象确诊13例（4.5%）；未确诊病因85例（22.8%）。

2.3 病因分类

2.3.1 感染性疾病 287例确诊病因患者中，感染性疾病181例（63.1%），其中细菌感染121例（66.9%），病毒感染60例（33.1%）。细菌感染中布氏菌病33例（27.3%），其中布氏杆菌凝集试验阳性者32例（97.0%），同时血培养阳性者9例（27.3%），只有1例（3.0%）为血培养阳性而布氏杆菌凝集试验阴性；结核病19例（15.7%），其中肺外结核11例（57.9%）、肺结核8例（42.1%），存在结核影像学特点12例（63.2%），γ-干扰素释放试验阳性7例（36.8%），结核菌素（PPD）试验阳性++～++++5例（26.3%），痰涂片阳性2例（10.5%），结核病史2例（10.5%），详见表1。

2.3.2 结缔组织病 287例确诊病因患者中，结缔组织病57例（19.9%），其中成人Still病14例（24.6%）〔男10例（71.4%），女4例（28.6%），男女比例1∶3.07〕患者均为高热，详见表1。

2.3.3 肿瘤性疾病 287例确诊病因患者中，肿瘤性疾病17例（5.9%），其中血液系统肿瘤（淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤）10例（58.8%）〔通过骨髓象确诊6例（60.0%），病理确诊2例（20.0%），临床特点结合18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG） PET/CT确诊2例（20.0%）〕，详见表1。

2.3.4 其他疾病 287例确诊病因患者中，其他疾病32例（11.1%），其中亚急性甲状腺炎15例（46.9%）〔存在咽痛、咳嗽、颈部疼痛者12例（80.0%），均通过甲状腺功能联合甲状腺核素静态显像及超声检查确诊〕，详见表1。

表1 287例FUO患者病因分类〔n（%）〕Table 1 Classification of the causes of FUO in 287 patients

2.4 预后 死亡患者共3例，病死率为0.8%（3/372），其中2例住院期间死亡（淋巴瘤1例，多发性骨髓瘤1例），1例出院后死亡，病因未明。

3 讨论

FUO是临床上较为常见的疑难杂症，病因多达200余种［2］，具有地域特点，且与医院的级别、诊疗水平有关。本研究372例患者中确诊率为77.2%，以感染性疾病为主，其次为结缔组织病和肿瘤性疾病。由于诊断十分困难，仍有22.8%的患者未能确诊。SHI等［3］报道的北京协和医院感染内科997例FUO患者中未确诊率为20.1%，本研究结果与其相近。马锦玲等［4］报道的中国人民解放军总医院816例FUO患者中未确诊率为6.1%。一篇荟萃分析纳入了中文文献43篇，分析了1979—2012年我国FUO患者的病因构成分布，未确诊率为9.2%［5］。而国外报道结果也并不一致，一项来自欧洲发展中国家的报道显示，FUO的未确诊率为17.1%［6］；一项法国的研究则显示103例FUO患者中未确诊患者接近50%［7］。李源杰等［8］对北京协和医院普通内科未确诊的70例FUO患者进行6～10年随访，结果除14例失访外，其余56例患者中仍未能确诊的患者为36例（64.3%）。由于各级医院的诊治经验及辅助科室的技术水平不一，导致各级医院FUO的确诊率不同，随着医学科学的不断发展，新的检测手段不断出现，如γ-干扰素释放试验、18F-FDG PET/CT扫描等，会使不同年代及年代跨度的统计结果出现差异。由于唐山紧邻京津地区，本研究中85例原因未明的FUO患者中有21例（24.7%）出院后即转入北京大型综合医院就诊。因此，及时、动态、全面地对FUO的病因构成进行研究分析，对提高FUO的临床诊疗水平具有重要意义。

本研究结果显示，287例确诊病因患者中，病理学及骨髓象确诊4.5%，通过临床特点确诊48.1%，而SHI等［3］、马锦玲等［4］病理确诊FUO分别为14.9%和46.2%，临床特点确诊FUO分别为31.2%和25.1%。与国家大型综合医院比较，在有创检查和病理诊断方面还有明显的欠缺，而更多的是采用临床诊断。

本研究结果显示，287例确诊病因患者中，感染性疾病181例（63.1%），其中细菌感染121例（66.9%），病毒感染60例（33.1%）。细菌感染中布氏菌病33例（27.3%）〔布氏杆菌凝集试验阳性者32例（97.0%），同时血培养阳性者9例（27.3%），只有1例患者为血培养阳性而布氏杆菌凝集试验阴性〕。SHI等［3］研究显示北京协和医院479例FUO感染性疾病患者中只有23例（4.8%）诊断为布氏菌病。胡振等［9］对北京医院的以FUO为首发症状的布氏菌病患者进行总结，结果提示在非牧区布氏菌病可能是引起FUO的重要病因。细菌感染中结核病19例（15.7%），其中肺外结核11例（57.9%）、肺结核8例（42.1%），存在结核影像学特点者12例（63.1%），γ-干扰素释放试验阳性7例（36.8%），PPD阳性++～++++5例（26.3%），痰涂阳者2例（10.5%），结核病史者2例（10.5%）。SHI等［3］报道北京协和医院479例感染性疾病患者中结核病共217例（45.3%）；马锦玲等［4］报道的中国人民解放军总医院的330例感染性疾病患者中结核病为164例（49.7%），本研究结果与其相差较大。WHO报道2015年预计全球新发结核1 040万例，而我国占到了7.7%，是仅次于印度、印度尼西亚的第三大结核病高负担国家［10］，而结核病的细菌学诊断困难，浓缩集菌抗酸染色除了标本留取受限外，痰涂片的阳性率也较低，结核菌培养时间长，γ-干扰素释放试验很难区分潜伏性结核和活动性结核，病理取材受限，诊断性抗结核治疗时间长。侍效春等［11］报道诊断性抗结核治疗显效时间平均为5.3周，故很多患者不愿接受在市级医院进行有创检查和诊断性抗结核治疗，这也可能是导致北京各大型综合医院在FUO中结核病所占比例居高不下的原因之一。在病毒感染的60例患者中，有83.3%患者未能明确病毒种类，在SHI等［3］的研究中85.2%的患者为未能明确其他病毒感染，本研究结果与其类似。由于病毒分离及检测技术要求高，一般的实验室很难达到标准，临床工作中常通过临床特点进行诊断：病毒感染性疾病病程有自限性但时间较长，达4～8周，白细胞计数正常或淋巴细胞比例增加，肝功能异常，部分出现肾功能受损等特点。

本研究结果显示，结缔组织病57例（19.9%），其中成人Still病14例（24.6%）〔男10例（71.4%），女4例（28.6%），男女比例1∶3.07〕。SHI等［3］研究结果显示FUO患者中结缔组织病占16.9%，其中成人Still病占31.5%，提示在FUO病因构成中成人Still病在结缔组织病中较多。其没有特异性检测指标，易引起持续高热，诊断困难，需排除血液系统疾病、感染及其他免疫性疾病，14例患者中均有不同程度的皮疹、咽痛、关节肿痛、肝脾淋巴结肿大，白细胞计数、红细胞沉降率、C反应蛋白及铁蛋白升高，抗菌药物治疗无效，除外感染及血液系统疾病，激素治疗效果明显。李桂叶等［12］对以FUO为首发表现的17例成人Still病患者分析显示，各指标的阴性预测值分别为皮疹97.2%，关节肿痛95.5%，血清铁蛋白升高100.0%，白细胞计数＞10×109/L 96.7%，提示如上述指标阴性考虑该病的可能性极小，尤其是血清铁蛋白未升高。

本研究结果显示，肿瘤性疾病17例（5.9%），其中血液系统肿瘤10例（58.8%）〔通过骨髓象诊断6例，病理诊断2例，临床特点结合18F-FDG PET/CT诊断2例〕。对于以发热为首发症状的淋巴瘤患者诊断十分困难，部分患者甚至没有浅表淋巴结肿大的表现，近年应用于临床的18F-FDG PET/CT检查对FUO尤其对淋巴瘤等疾病的诊断提供了重要的线索和依据，对于仅有腹腔淋巴结肿大或脾大的患者，外科手术可能为最后的诊断方法。HADJADJ等［13］研究显示18F-FDG PET/CT可为高质量的淋巴瘤组织活检提供重要指导。ZHANG等［14］研究显示对高龄、明显的脾大、腹腔淋巴结肿大的淋巴瘤高危患者，脾切除并行病理学检查可能成为淋巴瘤诊断的方法之一。

本研究结果显示，其他疾病32例（11.1%），其中亚急性甲状腺炎15例（46.9%）〔存在咽痛、咳嗽、颈部疼痛者12例（80.0%），均通过甲状腺功能联合甲状腺核素静态显像及超声检查确诊，入院后确诊时间为2～13 d〕。马锦玲等［4］研究FUO病例分析中并未有该病患者，SHI等［3］研究总结FUO的病例分析中亚急性甲状腺炎占其他原因发热的比例为9.9%，说明随着医学水平的提高，地市级医院对该病作为FUO的病因认识程度增加，诊断率明显提高，FUO转上级医院的比例明显减少。

综上所述，感染性疾病仍是FUO主要的病因，其中以布氏菌病和结核病常见。在FUO的诊断上不仅要根据地区及不同级别医院的特点，也要结合病史，仔细、反复查体，充分利用临床特点、辅助检查及有创检查的结果，以便明确诊断［15-17］。

作者贡献：李君蕊提出构思与设计，对文章进行可行性分析，进行数据收集、整理与分析，并撰写论文，对文章整体负责及管理监督；姜晖、何国莉、亢瑞娜对文章的可行性进行分析，进行资料收集与整理；姜晖进行中、英文修订及审校。

本文无利益冲突。

本研究不足：

由于检测技术和临床经验不足，本研究仍存在一定的局限性，并未诊断非结核分枝杆菌、隐球菌、青霉菌、放线菌感染及莱姆病等少见疑难病患者；在检测方法上病理诊断的比例过低而临床诊断比例过高，进一步表明仍需进行必要的有创检查和病理诊断。

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（收稿日期：2017-11-08；修回日期：2017-12-30）

（本文编辑：刘新蒙）