马力文
北京大学第三医院肿瘤治疗中心，北京 100191
进展期膀胱癌的内科治疗进展
马力文
北京大学第三医院肿瘤治疗中心，北京 100191
膀胱癌是泌尿生殖系统第二常见的恶性肿瘤，30%～40%的浸润性肿瘤在整个病程中都会出现远处转移，对于Ⅳ期患者而言，全身化疗是唯一能够改善生存的治疗方法，单药一线治疗主要是顺铂(GC)、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛和吉西他滨。联合化疗M-VAC和GC方案仍是当前推荐作为进展期和晚期膀胱癌可以耐受顺铂的患者的标准治疗方案，但GC方案安全性更好。对于不适合用顺铂联合化疗的患者，奥沙利铂代替顺铂并未显示出比单用吉西他滨有更好的效果。二线治疗仍然效果较差，单药有效率(response rate，RR)为20%左右，其中，长春氟宁在欧洲是唯一被作为以铂类药物为基础的一线治疗失败后的进展期尿路上皮癌的二线治疗药物。顺铂治疗失败的患者能否从进一步的治疗中获益可能取决于预后因子(生活质量、血红蛋白、肝转移)，具有多项不良预后因子的患者，可能无法从二线治疗中获益，但是如果可以采用吉西他滨联合紫杉醇(GP)方案，则仍有可能获得生存益处，但不建议长期使用。新药ABI-007、艾日布林在二线单药治疗上也显示出了较高的有效率，RR为32%～38%，是非常有前途的、值得进一步临床研究的药物。靶向药物在转移性尿路上皮癌中的应用均处于临床研究阶段，其是否对晚期膀胱癌有益，还需进一步的临床试验证实。
进展期膀胱癌;化疗;靶向治疗
膀胱癌是第二常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤。在欧洲年发病率为19.5/10万，年死亡率为7.9/10万，男性发病率是女性的3倍，并且随着年龄增长呈上升趋势。膀胱癌的病理类型分布:90%为移行细胞癌，5%为鳞状细胞癌，2%为腺癌。确诊时25%～30%已经存在肌肉侵犯，大约15%存在局部或远处转移。另外，30%～40%的浸润性肿瘤在整个病程中会出现远处转移［1］。在化疗时代之前，中位生存期(overall survival，OS)最多仅有6个月，而对于Ⅳ期患者而言，全身化疗是唯一能够改善生存的治疗方法，随着越来越多的临床试验支持进展期膀胱癌的化疗，使我们对膀胱癌的治疗有了进一步的认识。为此，我们将近年来针对晚期膀胱癌治疗的一些主要临床研究总结如下。
1 一线治疗
尿路上皮癌较其他实体瘤对化疗更为敏感，单药治疗的有效率为28%～42%［2］，主要是顺铂、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛［3］和吉西他滨［4］，中位OS为8.4～12.5个月。20多年来，以顺铂为基础的联合化疗方案(M-VAC)一直作为晚期膀胱癌的标准治疗方案。近些年，吉西他滨单药或联合顺铂(GC)方案的Ⅱ期临床研究已显示出24%～28%的有效率［5－9］，在此基础上比较GC与M-VAC的Ⅲ期临床研究中，5年的随访结果显示［10］两个方案疗效是相似的，无进展生存期(progressionfree survival，PFS)分别为7.7个月和8.3个月;5年总生存率分别为13.0%和15.3%。但是，GC方案在安全性方面更有优势。因此，欧洲肿瘤学会(EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology，ESMO)推荐将M-VAC和GC方案均作为进展期和晚期膀胱癌可以耐受顺铂患者的标准治疗方案［11］。
为了进一步提高疗效，三药联合(紫杉醇+顺铂+吉西他滨)的PCG方案的Ⅰ/Ⅱ期临床研究得以开展，并证实了其安全性和有效性。基于这些研究结果，EORTC国际协作组设计了30987号随机对照Ⅲ期临床研究，比较PCG与GC方案治疗进展期尿路上皮癌的疗效。该研究于2001年至2004年共入组626名患者，PCG组312例，GC组314例，随访4.6年。结果显示:总缓解率(overall response rate，ORR)分别为55.5%和43.6%(P=0.003);中位OS方面，PCG组15.8个月，GC组12.7个月(P=0.075); PCG组的OS较GC组延长了3.2个月(P=0.03)，两组的PFS没有明显差异(P=0.11)，PCG组也未显示更多的不良反应［12］。
Culine等报道了在不适合顺铂基础化疗的患者中进行吉西他滨或吉西他滨+奥沙利铂一线治疗的随机Ⅱ期临床研究［13］，以比较其疗效。该研究从2004年7月至2009年3月于10个中心共入组44名患者，分别接受吉西他滨(GEM)和吉西他滨+奥沙利铂(GEMOX)治疗，每组各22例，中位年龄76岁，7例患者行为状态评分(performance score，PS)为2，37例有肾功能损伤(且其中的11例PS也为2)，中位肌酐清除率是45 ml/min (30～80 ml/min)，由于GEMOX组未达到预期的靶目标，故该试验提前关闭。结果提示对于不适合用顺铂联合化疗的进展期尿路上皮癌患者，奥沙利铂代替顺铂并未显出比单用吉西他滨有更好的效果。
2 二线治疗
尿路上皮癌的二线治疗一直不被医学界看好，因为早些年的一些Ⅱ期临床研究效果均较差，单药有效率为20%左右(表1)。2009年Bellmunt等开展了一项关于新药长春氟宁(Vinflunine)的Ⅲ期临床研究，比较长春氟宁+最佳支持疗法与单纯支持疗法的疗效。结果在意向性入组人群(TTP)中，两组的OS分别为6.9个月和4.6个月，长春氟宁具有2.3个月的生存优势，但是差异无统计学意义(P=0.287);而在可评价人群中，两组OS (6.9个月和4.3个月)则具有显着差异(P= 0.040)［14］。据此，长春氟宁在欧洲是唯一被作为以铂类药物为基础的一线治疗失败后的进展期尿路上皮癌的二线治疗药物。对于二线治疗的患者能否获益，有一项Ⅲ期临床研究［15］可以提供参考:将ECOG生活质量＞0、血红蛋白＜10 g/dl及肝转移作为3个不良预后因子，根据所含的预后因子数目分为四个亚组:即0、1、2、3组，均给予长春氟宁二线治疗，结果其OS与所含有的预后因子的数目多少成反比，分别为14.2个月、7.3个月、3.8个月和1.7个月(P＜0.001)。
Niegisch等［16］关于吉西他滨联合紫杉醇在二线治疗尿路上皮癌预后因子的研究也可供参考，该研究主要目的是建立一个生存预后因子模型(prognostic factor model，PFM)，以确定哪些顺铂治疗失败的患者更可能从进一步的治疗中获益。采用在一项随机Ⅲ期二线GP方案化疗的102例患者与另一个Ⅲ期临床研究(比较长春氟宁+最佳支持疗法与单纯支持疗法的预后的基本参数)为研究材料，PFM基本参数除不同的化疗方案外，还包括生活质量、肝转移和血红蛋白水平。结果3个亚组的OS明显不同(分别是11.8个月，8.1个月和3.2个月)，PFM的临床意义更倾向于在使用GP方案的患者中，并且建议GP方案为二线治疗方案，对于仅有淋巴结转移的患者，即使伴有贫血或较差的生活状态仍可能从二线治疗中获益。
表1 进展期膀胱癌二线单药化疗的临床试验
以上研究提示，对于具有多项不良预后因子的患者，可能无法从二线治疗中获益。但是如果可以采用GP方案，仍有可能获得生存益处。
有一项GP联合化疗二线治疗进展期膀胱癌的Ⅲ期随机研究对短期与长期治疗优劣进行了比较［17］，共入组102例一线铂类为基础的化疗失败的转移性尿路上皮癌患者，随机分为短期GP化疗组和长期GP化疗组，96例纳入分析，观察的主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR和毒副反应。结果两组OS分别为7.8个月和8.0个月，PFS为4.0个月和3.1个月，ORR分别为37.5%和41.5%，均没有明显差异，而长期GP化疗组导致的贫血明显增多(6.7%和26.7%，P=0.011)。该研究提示，GP方案不宜进行长期化疗，但因其疗效较高(接近40%)，仍是二线化疗的一个最佳选择。
新药ABI-007(Abraxane)是一种纳米紫杉醇。有一项单药ABI-007用于铂类药物治疗失败的进展期尿路上皮癌的二线治疗研究，共47例可评价患者，RR为32%，PFS为6个月，中位OS为10.8个月，临床获益率(CR+PR+SD)达到58%，在目前报道的二线治疗获益率资料中为最高［18］。当然，这一结果尚需进一步的临床试验验证。
艾日布林(Eribulin)为非紫衫类微管蛋白抑制剂，是一种天然海绵提取物(halichondrin B)。一项Ⅱ期临床研究［19］对40例晚期尿路上皮癌二线治疗患者进行艾日布林单药治疗，1.4 mg/m2，iv，d1、d8，q3w，37例可评价患者，ORR为38% (1例CR，14例PR)，PFS为3.9个月，OS为9.4个月，即使在中到重度肾功能损害的患者中，安全性也可接受。该研究显示艾日布林单药具有抗尿路上皮癌的活性，下一步对比GC与GC+艾日布林一线治疗Ⅰb/Ⅱ期尿路上皮癌的研究正在准备进行。
3 靶向药物治疗
靶向药物在转移性尿路上皮癌中的应用还较少，均处于临床研究阶段。
3.1 依维莫司
一项研究对转移性尿路上皮癌应用依维莫司的有效性和耐受性进行了评价［20］，该研究于2009年2月～2010年11月间共入组45例曾经接受1～4种细胞毒性药物一线治疗失败的患者，给予依维莫司10 mg，po，qd，连续4周为1个周期。结果:常见的3/4级毒性反应是疲乏、感染、贫血、淋巴细胞减少、高血糖、高血脂及低磷酸盐血症。有2例获得部分缓解(partial response，PR)，其中1例靶病灶缩小94%，并且持续服药26个月，12例肿瘤略微缩小，23(51%)例无进展生存期(PFS)2个月，中位PFS 2.6个月(1.8～3.5个月)，中位OS为8.3个月。该研究提示，依维莫司具有一定的抗肿瘤活性，进一步针对基因靶点的个体化治疗的研究正在进行。
3.2 西妥昔单抗
另一项［21］西妥昔单抗单药或联合紫杉醇治疗晚期膀胱癌的Ⅱ期临床研究入组了39例接受过一线化疗的转移性尿路上皮癌患者，联合组28例给予西妥昔单抗250 mg/m2，联合紫杉醇80 mg/m2，qw，4周为1个周期;单药组11例单纯给予西妥昔单抗，用法用量相同。结果，联合组28例中22例有内脏转移，ORR为25%(3例CR，4例PR)，中位PFS达16.4周，中位OS为42周;而单药组11例在治疗8周时有9例疾病进展(progressive disease，PD)导致研究关闭。此研究提示虽然西妥昔单抗单药的抗尿路上皮癌活性有限，但是联合紫杉醇可以明显增加抗瘤效果，值得进一步研究。
3.3 贝伐珠单抗
Hahn等［22］报道一项吉西他滨、顺铂联合贝伐珠单抗(CGB)一线治疗转移性尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究，共43例患者，PS评分为0，中位年龄66岁，予以GEM 1000～1250 mg/m2，d1、d8，CDDP 70 mg/m2，d1，贝伐珠单抗15 mg/kg，d1，q3w，结果:CR 8例(19%)，PR 23例(53%)，ORR 72%，SD持续12周以上者4例(9%)，PD 6例(14%)，中位随访时间27.2个月，中位PFS为 8.2个月，中位OS为19.1个月，毒副反应较重。这一研究初步显示了抗血管生成靶向药物与化疗联合在治疗转移性尿路上皮癌中的生存获益情况，CGB方案的风险/受益比尚需要进一步的Ⅲ期临床研究予以明确。
3.4 索拉非尼、苏尼替尼
关于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼治疗晚期膀胱癌的研究也有报道，一项索拉非尼一线治疗转移性尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究［23］纳入了17例初治的转移性尿路上皮癌的患者，给予索拉非尼400 mg，bid，直至PD或者毒性不能耐受，主要终点是RR，次要终点是PFS及中位OS和1年生存率。结果:RR 0例，SD 4例，但是其中3例维持时间均小于3个月，8例PD，2例在治疗2个周期评价时出现症状加重，3例不可评价(1例死亡，1例严重不良事件，1例撤回知情同意)。PFS为1.9个月，中位OS为5.9个月。作者认为索拉非尼单药一线治疗转移性尿路上皮癌未显示出明显疗效，不宜再做进一步研究。同样，苏尼替尼单药治疗转移性尿路上皮癌的Ⅱ期临床研究［24］也未获得明显效果。
4 小结
进展期膀胱癌的治疗研究无论是一线还是二线一直都是难题，在挑选适宜人群或不适宜人群方面尤甚。化疗的研究进展相对较慢，在三药联合、剂量强度和给药时间方面的探索都很有限。多项临床研究结果显示M-VAC或GC仍然是当前最好的一线治疗方案，二者相比GC方案更具优势，而三药联合的PCG方案与两药联合的GC相比，并未获得更好的结果。对于不适合用顺铂的患者可以选择单药吉西他滨方案。二线治疗中，长春氟宁单药治疗近年来在膀胱癌总体人群中显示出一定的优势，新药ABI-007、艾日布林在二线单药治疗上也显示出了较高的有效率，是非常有前途的、值得临床进一步研究的药物。GP方案也是二线治疗的佳选之一，特别是在一些预后不良因素较多的患者中更显优势，但不建议长期应用。靶向治疗方面，尽管多项临床研究在单药治疗时没有明显效果，但有些靶向药物在与化疗药联合应用时可以提高疗效。近年来新的靶向药物不断问世，但靶向药物是否对晚期膀胱癌有益，还需进一步的临床试验证实。
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