李雪，李峻岭
国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肺癌内科，北京1000210
肺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）是起源于肺的神经内分泌细胞的一类上皮性肿瘤，约占原发性肺肿瘤的25%，可分为4种亚型：典型类癌（typical carcinoid，TC）（2%）、非典型类癌（atypical carcinoid，AC）（＜1%）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）（3%）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）（20%）[1]，也可将肺NET分为肺类癌（lung carci‐noid，LC）和高级别神经内分泌肿瘤（包括LCNEC和SCLC）。由于肺NET生物学行为特殊，发病率较低，临床数据多来自小样本或回顾性研究，故目前对其诊疗管理尚缺乏统一规范，尤其是LCNEC，恶性程度较高，预后较差。本文结合国内外的相关研究进展，对肺NET的临床诊断及治疗的新观点作一综述。
1 诊断标准
1.1 病理分类
2015年世界卫生组织（WHO）指南基于肺NET的组织病理学特征更新了相关诊断标准，包括细胞大小、细胞形态、分裂指数、组织的生长模式、坏死[1‐2]，其中有丝分裂率和坏死是两个鉴别关键点[1]。指南还提出，使用Ki‐67增殖指数区分高级别肺NET（＞40%）和类癌（＜20%）[1,3]，尤其在粉碎的活检标本和小标本中，有助于鉴别类癌和SCLC[4]。虽然 Ki‐67多用于指导胃肠胰NET 的治疗，但 Ki‐67并不在肺NET的诊断、分级和预后中起重要作用，目前主要用于区分高级别肺NET和TC/AC[5‐6]。WHO推荐免疫组织化学标志物协助诊断肺NET，包括嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CGA）、突触小泡蛋白（synaptophysin，SYN）、神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM‐1/CD56），其中SYN的敏感度高于CGA和CD56，而CGA一般与肿瘤负荷相关，可用于监测肿瘤复发或治疗效果。一般情况下，TC中弥漫性表达神经内分泌标志物，少数AC中仅部分表达，然而这些肿瘤标志物的表达无助于区分肺NET的亚型。
LCNEC组织学特点复杂，典型的细胞形态学特点为组织化嵌套、栅栏、花环或小梁，神经内分泌分化的大细胞癌，低核质比，丰富的核仁和大量坏死，通常具有较高的 Ki‐67增殖指数和 Bcl‐2表达水平[7‐8]，术前活检不足以获得准确诊断，通常由术后标本确诊，结合免疫组化证实[9‐10]。
此外，TC和AC通常发生在非吸烟患者中[11]，高级别肺NET患者多有吸烟史。混合瘤只发生在高级别肺NET中，弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生是只与LC相关的癌前病变。约5%的TC和AC与多发性内分泌腺瘤1型相关[12]。
1.2 早期诊断
肺NET的早期诊断和分期原则与常见类型的肺癌相同，疑诊患者的影像学检查首选胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）[13‐14]。鉴于大多数TC或AC患者（80%～90%）表达生长抑素受体（somatostatin type receptor，SSTR），正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）/CT和单光子发射断层扫描/生长抑素受体显像（奥曲肽成像和68Ga‐DOTATATE/TOC）已被用作TC和AC的诊断工具，而68Ga‐DOTATATE/TOC对SSTR更有亲和力，敏感度和特异度更高[5]。脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影（fluoro‐deoxy‐glucose posi‐tron‐emission tomography，FDG PET）也可用于AC的放射标记，尤其是具有较高Ki‐67增殖指数（10%～20%）的AC，但它在LCNEC和SCLC中的应用价值最大[13,16]。
2 治疗
2.1 LC的治疗管理
2.1.1 局限期LC手术切除是可切除LC患者的首选治疗，由于肿瘤生长较慢，N2淋巴结转移并不是手术的绝对禁忌证，应考虑多学科治疗管理[13]。
腔内TC除了手术也可选择支气管镜下切除[13,17‐18]，Brokx等[18]对112例内镜下切除的支气管类癌患者进行了长期随访，其中42%（42例TC和5例AC）的患者为治愈性切除，无需后续治疗，而12%镜下治疗后局部复发的患者后续手术切除范围和长期生存结局并未受到影响。Dalar等[19]的研究也支持初始支气管镜下治疗对手术结局无影响。
由于恶性程度低，TC和AC患者的术后复发率分别为 3%～5%和 20%～25%[20‐21]。目前，对于这种类型肿瘤的监测频率尚有争议。根据欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor So‐ciety，ENETS）专家共识，TC患者前2年可在第3个月和第6个月，然后每12个月进行胸部CT检查和CGA测定，2年后每年监测CGA和胸片，每3年进行胸部CT检查，并建议术后1年进行奥曲肽扫描成像。淋巴结阳性的TC患者后续随访频率应相应增加。对于AC患者，应在术后3个月，然后5年内每6个月进行胸部CT检查和CGA测定，之后每年监测胸部CT。对于高Ki‐67增殖指数的AC患者，FDG‐PET较奥曲肽扫描成像更有价值。若患者有局部进展症状，需进行支气管镜检查，建议TC患者每5～10年检查1次，AC患者每1～3年检查1次[13,22‐23]。
2.1.2 进展期或转移性LC进展期或转移性LC患者目前仍缺乏统一管理。腹外肿瘤转移、不能手术的淋巴结转移以及腹膜转移癌患者，不具备手术指证，而肝转移灶的手术切除和局部治疗，一般选择性应用于出现激素分泌症状且肿瘤负荷的90%可被切除的TC和低级别AC患者，其他晚期患者只能进行系统性全身治疗[13,22‐24]。
尽管缺乏大宗前瞻性随机对照临床试验数据支持，美国国家综合癌症网络（National Compre‐hensive Cancer Network，NCCN）指南仍推荐奥曲肽/兰瑞肽选择性应用于类癌综合征或奥曲肽扫描阳性的NET及SCLC患者。对于表现出激素相关症状的肺类癌患者，生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAS）也被ENETS推荐作为一线治疗选择，尤其是针对低增殖指数（Ki‐67＜10%）、SSTR阳性、缓慢进展的肿瘤细胞，5%～10%的患者部分缓解（partial response，PR），30%～50%的患者疾病稳定（stable disease，SD），40%～60%的患者症状改善[23]，而SSAS在非功能性肿瘤中的应用尚有争议[13,25]。
肽受体放射治疗（peptide receptor radiothera‐py，PRRT）可选择性应用于高水平表达SSTR的低级别肺NET患者，而高级别肺NET患者一般低水平表达SSRT，对PRRT反应欠佳[26]。但PRRT迄今主要涉及胃肠道肿瘤的治疗，尚无应用于TC和AC的Ⅲ期临床数据。
LC通常增殖活性较低，常表现出化疗耐药，但细胞毒性药物仍然是具有高增殖活性和低表达SSTR的进展期LC患者的治疗选择[13,22‐23]，目前无标准的化疗方案。NCCN相关NET指南表明，对于进展期或转移性LC，仅当无其他治疗选择时，才考虑细胞毒性化疗（没有首选方案）。此外，EN‐ETS指南也表明，全身化疗一般仅限于其他治疗失败的AC患者，且必须具备一定的条件（Ki‐67＞15%，病情进展迅速，SSTR表达阴性）[27]。
回顾性分析和多项Ⅱ期临床研究表明，联合化疗能提高进展期或转移性LC患者的治疗效果，最常用替莫唑胺或铂类药物联合化疗[13,22‐23]。Bajetta等[28]的一项研究纳入27例低至高级别NET（包括5例LC）患者，采用卡培他滨联合奥沙利铂化疗后，27.5%的患者为PR，35.0%的患者为SD，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为 18个月。Ekeblad等[29]的一项回顾性分析纳入36例转移性或晚期NET（包括10例TC和3例AC）患者，口服替莫唑胺（100～200 mg/m2，每天1次，连续5 d，28 d为一个周期），随访2～17个月后，31%的患者为SD，31%的患者为PR。研究表明，O6‐甲基鸟嘌呤‐DNA甲基转移酶（O6‐methylguanine‐DNA‐meth‐yltransferase，MGMT）可预测肿瘤对替莫唑胺的治疗反应[30]。MGMT可促进烷化剂如替莫唑胺引起的DNA损伤修复，高水平的胞内酶可降低化疗药物的疗效，而MGMT基因甲基化可降低胞内酶水平。Kulke等[30]的回顾性分析纳入97例晚期NET患者，与LC患者相比，胰腺NET患者的MGMT基因甲基化水平较高，对替莫唑胺的反应较好（34%vs 2%）。由于缺乏前瞻性随机试验，化疗方案的选择应综合考虑患者和肿瘤的特点（组织学、生长速率、机体状态、合并症，需要迅速减少肿瘤负荷进行症状控制，以及肿瘤MGMT和SSTR状态）。
目前，肺NET的靶向治疗尚缺乏成熟的临床研究数据。临床前研究显示，LC通常表现出哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamy‐cin，MTOR）信号通路的过度活动[23]，依维莫司为MTOR信号通路抑制剂。一项Ⅲ期RADⅠANT‐4试验中，与安慰剂相比，依维莫司可明显延长肺NET患者的PFS，降低疾病进展或死亡风险（HR：0.48，95%CⅠ：0.35～0.67，P=0.00001），且大多数不良反应为1级或2级[31]。故ENETS指南推荐依维莫司作为转移性/进展期肺NET的一线治疗，美国食品药品监督管理局也批准依维莫司应用于不能手术切除、局部进展的无功能性肺NET患者。
2.2 LCNEC的治疗管理
2.2.1 局限期LCNECⅠ～Ⅲ期具有潜在切除可能性的LCNEC患者均可进行手术切除，但彻底切除的局限期LCNEC患者预后很差，即使是Ⅰ期患者，5年生存率仅为27%～67%[32‐34]，故系统性化疗在LCNEC的治疗中起主要作用[35]。
日本的一项前瞻性研究比较了32例单纯手术与15例术后行2个周期顺铂、依托泊苷辅助化疗的LCNEC患者的生存数据，结果显示，辅助化疗组患者术后2年和5年生存率均为88%，而单纯手术组患者术后2年和5年生存率分别为65%和47%[36]。随后扩展的72例LCNEC患者的回顾性分析证实了辅助化疗的有效性，辅助化疗组患者的5年无病生存率（disease free survival，DFS）为58.9%，单纯手术组为33.0%（P=0.0444）[37]。
Kenmotsu等[38]的研究中，23例LCNEC和17例SCLC完全切除术后的Ⅰ～ⅢA期患者接受了伊立替康（60 mg/mg，d1，8，15）联合顺铂（60 mg/mg，d1）化疗，LCNEC组患者的3年生存率和无复发生存率分别为86%和74%，SCLC组分别为74%和76%；安全性方面，48%的患者出现了3级或4级中性粒细胞减少，但只有13%的患者出现发热性中性粒细胞减少，2例（5%）患者出现3级腹泻，4例（10%）患者出现3级恶心。因此，对于高级别神经内分泌癌患者，伊立替康联合顺铂作为术后辅助化疗方案是积极、可行的。
Tanaka等[39]的一项研究纳入63例LCNEC患者，评估了3种神经内分泌标志物（CGA、CD56和SYN）的意义，3种标志物均阳性者归类为三联阳性组，1种或2种标志物阴性者归类为非三联阳性组。多变量分析结果显示，围手术期化疗组患者较单独手术组患者的生存率更高（P=0.042），其中，在非三联阳性组中，接受化疗的患者的5年生存率明显高于接受单纯手术的患者（P=0.0081），相反三联阳性组未发现明显差异。
预防性颅脑照射放疗（prophylactic cranial irra‐diation，PCⅠ）在局限或局部进展期LCNEC患者中的作用并不清楚。Rieber等[40]回顾性分析了70例接受综合治疗的LCNEC患者的临床资料，2年随访过程中17例患者发生了脑转移。Ⅰyoda等[37]的研究显示，LCNEC患者的脑转移发生率约为19%。鉴于LCNEC脑转移发生率低，且研究报告示病理分期与脑转移瘤的发展具有很强的相关性，因此PCⅠ在LCNEC患者中的应用应仔细斟酌，尤其是对于病理分期较低的患者。
2.2.2 进展期/转移性LCNEC目前，进展期/转移性LCNEC患者的标准化疗方案尚有争议。Sun等[41]的回顾性研究评估了45例晚期LCNEC应用SCLC方案或NSCLC方案的疗效，结果发现，SCLC组（n=11）和NSCLC组（n=34）患者一线化疗后的缓解率（response rate，RR）分别为 73%和 50%（P=0.19），中位PFS分别为6.1个月和4.9个月（P=0.41），中位总生存期（overall survival，OS）分别为16.5个月和9.2个月（P=0.10），对于二线化疗，SCLC的常用药（紫杉烷类、伊立替康或铂治疗）的疗效也明显优于NSCLC的常用药（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼）。
Le Treut等[42]的一项多中心、前瞻性Ⅱ期临床试验中，42例进展期（Ⅲ/Ⅳ期）LCNEC患者应用顺铂联合依托泊苷化疗后预后仍然很差，中位PFS和中位OS分别为5.2个月和7.7个月，类似于晚期SCLC。
Niho等[43]研究认为，进展期LCNEC患者采用伊立替康联合顺铂化疗有效，但RR和OS较SCLC患者差。该研究纳入44例患者，重新审阅病理结果后确诊30例为LCNEC，10例为SCLC，1例为NSCLC。伊立替康联合顺铂化疗后，LCNEC组和SCLC组患者的RR分别为40%和80%（P=0.0823），中位OS分别为12.6个月和17.3个月（P=0.047）。
关于靶向治疗，一些LCNEC患者出现表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EG‐FR）突变，并且表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor‐tyrosine kinase，EGFR‐TKⅠ）治疗有效，然而这些突变极罕见于“纯”LCNEC，而更多发生在混合形式中（尤其混合成 分 为 腺 癌 ）[44‐45]。 此 外 ，Yokouchi等[46]的 一 项LCNEC虹膜转移的报道中，显示了贝伐珠单抗的有效性。抗c‐kit、抗血管内皮生长因子、抗HER2药物有可能成为LCNEC的新的治疗选择[47]。
3 小结
NET因其生物学行为特殊，发病率较低，首先需要有经验的病理科医师明确诊断。手术是局限期病变的首选治疗方式，进展期或转移性病变需要系统性全身治疗，必要时进行放疗以提高局部控制率，但目前尚无标准的全身治疗推荐，有待于前瞻性随机对照临床研究证据进一步支持。目前，关于靶向治疗的研究尚不深入，依维莫司成为首个获批应用于不能手术切除、局部进展的无功能性肺类癌的靶向药物，而LCNEC暂无明确的靶点及相应的药物报道。
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