张明晖，孙雅丽，杨艳，赵妍，魏海波，牛意

赤峰市医院肿瘤内科，内蒙古 赤峰0240000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床较为常见的肺癌类型，其发病率和病死率均较高[1]。NSCLC患者早期无明显的临床症状，难以早期发现和及时确诊，患者确诊时往往已处于中晚期[2]。目前，为了有效地控制疾病的进展，提高患者的生活质量及延长患者的生存时间，临床多采用放疗和化疗对患者进行治疗，但放化疗均易出现严重的不良反应。因此，寻求安全有效的治疗方法是临床研究的热点[3-4]。随着分子生物学研究的深入发展，靶向治疗逐渐被应用于NSCLC治疗，靶向药物的应用可以有效提高患者的临床疗效[5]。埃克替尼是中国最早研发的以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine ki-nase inhibitor，TKI）。目前在中国，埃克替尼已成为治疗中晚期NSCLC的标准药物之一[6]。虽然大多数患者使用EGFR-TKI后取得了较好的疗效，但仍存在少部分患者使用EGFR-TKI一段时间后出现耐药，疾病进展[7]。阿帕替尼为新型小分子血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）TKI，可作用于蛋白酪氨酸受体细胞内的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）结合位点，在体内特异性结合血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），控制新生血管生成，进而抑制肿瘤生长。目前该药物已用于多种耐药晚期恶性肿瘤患者的治疗，但对于其在埃克替尼耐药NSCLC患者治疗方面的研究较少，因此，本研究对甲磺酸阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的NSCLC的临床效果进行了分析。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年6月至2017年7月赤峰市医院收治的17例埃克替尼治疗耐药的NSCLC患者。纳入标准：①符合2014版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》[8]的相关诊断标准，并经病理学检查确诊为NSCLC；②均已采用埃克替尼治疗6个月以上，影像学检查结果显示疾病进展；③主要器官功能正常；④血常规指标，血红蛋白（hemoglobin，Hb）≥90 g/L，嗜中性细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）≥2.5×109/L，血小板计数（platelet count，PLT）≥80×109/L；⑤生化检查指标，总胆红素（total bilirubin，TBIL）＜1.5倍正常上限（upper limit of normal，ULN），谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT，又称ALT）和谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT，又称 AST）＜2.5倍 ULN，血清肌酐（creatinine，Cr）≤1.25倍ULN；⑥存在EGFR突变；⑦无本研究治疗药物禁忌证；⑧预计生存期≥3个月；⑨所有患者和家属均了解本研究的内容和治疗风险，自愿签署本研究知情同意书。排除标准：①孕期或哺乳期妇女；②影像学检查结果显示肿瘤病灶距大血管≤5 mm，或存在已侵入局部大血管的肿瘤；③有严重的基础疾病；④有精神疾病，无法配合治疗或进行研究；⑤伴有严重的感染；⑥患者于加入研究前2个月内有出血症状或倾向；⑦患者于加入研究前1年内发生过血栓事件。17例患者中，男11例，女6例；年龄为43～80岁，平均年龄为（61.69±6.23）岁；病程为1～5年；EGFR突变：10例为19外显子突变，7例为21外显子L858R突变。患者均对第1代EGFR-TKI耐药，主要原因是存在T790M突变。因第3代TKI尚未在中国上市，且进口药物价格昂贵，患者拒绝使用第3代TKI。因此，本研究采用甲磺酸阿帕替尼联合埃克替尼治疗方案。本研究已获赤峰市医院伦理委员会审核通过。

1.2 治疗方法

患者均接受严格的血压、心率等生命指标的监测，维持水电解质平衡，患者均服用甲磺酸阿帕替尼和埃克替尼。甲磺酸阿帕替尼的起始剂量为每天口服250 mg，服药10天后根据患者的耐受情况，可适当提高服药剂量至每天口服500 mg；埃克替尼每天口服3次，每次125 mg。患者均采用此治疗方案直至出现疾病进展、不可耐受的不良反应，甚至死亡。

1.3 观察指标及检测、评价方法

观察患者的临床疗效、不良反应发生情况、治疗前后生活质量、体力状况以及血清基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平的变化情况。所有患者于入院第1天及治疗4周后抽取清晨空腹静脉血3 ml，提取血清后采用酶联免疫吸附试验检测MMP9、VEGF及CEA水平（酶标仪与试剂盒均购自罗氏公司）。参照实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]评估患者的疗效。完全缓解（complete response，CR）：所有可测量的病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：所有可测量的病灶最长径总和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD）：所有可测量的病灶最长径总和减少＜30%，或增加＜20%，至少维持4周；疾病进展（progressive disease，PD）：所有可测量的病灶最长径总和增加≥20%，或出现新病灶，至少维持4周。客观有效率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。采用健康调查简表（the MOS 36 item short form health survey，SF-36）[10]评估患者治疗前后的生活质量，总分为0～100分，得分越高，提示生活质量越高。采用卡氏体力状况（Karnofsky performance status，KPS）评分法[11]评估患者治疗前后的体力状况，总分为0～100分，得分越高，提示体力状况越好。

1.4 随访

门诊或电话随访，每月1次，随访截止时间为2017年10月，中位随访时间为10.7个月，无进展生存时间（progression free survival，PFS）定义为首次服用甲磺酸阿帕替尼至肿瘤进展或患者死亡的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

17例埃克替尼耐药的NSCLC患者中，CR患者0例（0），PR患者 7例（41.18%），SD患者 5例（29.41%），PD患者5例（29.41%）；ORR为41.18%（7/17），DCR为70.59%（12/17）。随访至2017年10月，患者的中位PFS为6.8个月。

2.2 不良反应发生情况

经甲磺酸阿帕替尼联合埃克替尼方案治疗后，17例患者中出现蛋白尿1例（5.88%），白细胞减少1例（5.88%），手足综合征2例（11.76%）；不良反应的总发生率为23.53%（4/17）。

2.3 治疗前后血清MMP 9、VEGF及CEA水平比较

17例患者治疗后的血清MMP9、VEGF及CEA水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表1）

表1 17例NSCLC患者治疗前后血清MMP 9、VEGF及CEA水平比较± s）

表1 17例NSCLC患者治疗前后血清MMP 9、VEGF及CEA水平比较± s）

时间治疗前（n=17）治疗后（n=17）t值MMP9（ng/ml）1783.6±104.5 1022.3±112.6 20.429 VEGF（ng/L）783.7±31.8 295.0±46.7 35.662 CEA（ng/ml）23.1±2.7 14.8±1.7 10.718 P值0.0000.0000.000

2.4 治疗前后体力状况及生活质量比较

17例患者治疗后的KPS评分及SF-36评分分别为（74.23±3.11）分和（88.84±4.02）分，均明显高于治疗前的（62.78±2.36）分和（67.39±3.65）分，差异均有统计学意义（t=12.092、16.288，P＜0.01）。

3 讨论

近年来，NSCLC在中国的发病率逐年升高，如何有效治疗、改善患者的生活质量是中国医学研究面临的重要课题[1]。NSCLC与其他多数肿瘤一样，如能及早发现并进行治疗则可延长患者的生存时间，但由于诸多原因，中国NSCLC患者的早期诊断与治疗并不理想，大多数患者确诊时已处于晚期，增加了治疗的难度[2-3]。随着分子生物学研究的不断发展，在NSCLC的治疗方案中靶向治疗药物的应用越来越广泛，研究表明靶向治疗药物可以有效提高患者的疗效及生活质量[5]。目前，临床应用最为广泛的靶向治疗药物是EGFR-TKI。该类药物以EGFR为靶点，能够明显提高存在EGFR突变患者的疗效。EGFR在多种肿瘤组织中高表达，其中包括NSCLC[12]。EGFR-TKI通过竞争性结合酪氨酸激酶区域的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶磷酸化和信号转导，诱导细胞凋亡，同时抑制新生血管生成[12]。

吉非替尼和厄洛替尼均是临床常用的EGFRTKI，但临床疗效不尽理想。埃克替尼是中国自主研发的EGFR-TKI，相比于前两种药物，具有疗效相近且可明显降低不良反应发生率的优势，因此在中国被广泛应用[13]，但会出现获得性耐药，导致疾病进展[13]。甲磺酸阿帕替尼片也是中国自主研发的一种抗血管生成的小分子药物，主要是通过阻断VEGFR-2而发挥抗肿瘤的作用。当甲磺酸阿帕替尼与酪氨酸激酶的ATP位点结合时，会降低丝裂原活化酶的活化，抑制血管内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤新生血管的生成[14]。有研究报道，甲磺酸阿帕替尼对于EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者是有效安全的治疗药物，甲磺酸阿帕替尼联合EGFR-TKI是耐药患者新的治疗选择[15]。也有文献报道，甲磺酸阿帕替尼联合埃克替尼的治疗方案对于埃克替尼耐药的晚期NSCLC患者也是有效的，并且耐受性良好，安全性较高[16]。本研究结果显示，CR患者0例，PR患者7例，SD患者5例，PD患者5例，ORR为41.18%，DCR为70.59%；治疗后出现蛋白尿1例，白细胞减少1例，手足综合征2例，不良反应的总发生率为23.53%，与上述研究结果相符。VEGF、CEA及MMP9是与NSCLC发展进程密切相关的分子，通过其表达水平的变化可以评价化疗药物对NSCLC的疗效[17]。本研究结果显示，治疗后患者的血清MMP-9、VEGF及CEA水平均明显低于治疗前（P＜0.01），亦提示VEGF、CEA、MMP9水平与NSCLC发展进程相关。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的NSCLC，可获得确切疗效且不良反应的发生率较低，可提高患者的体力状况及生活质量，值得进一步推广。