李亚平，赵蓉
云南省第一人民医院1老年医学科，2肿瘤科，昆明 650032
肺癌是世界范围内病死率较高的恶性肿瘤之一，以5年生存率极低、中位生存期较短、预后较差的非小细胞肺癌较为常见[1-2]。临床上治疗晚期非小细胞肺癌的主要方法是化疗，但其临床疗效已进入平台期[3]。近年来，随着生物技术的不断发展，逐渐出现靶向治疗药物。在非小细胞肺癌的靶向治疗中，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）较为重要[4]。ALK是非小细胞肺癌的治疗靶点之一，据报道，中国非小细胞肺癌患者中ALK阳性的发生率为3.3%～6.1%[5]。ALK是一种与肿瘤细胞的生长、增殖密切相关的基因，常见于肾细胞癌、结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤。克唑替尼是ALK的选择性抑制剂，有学者表示，使用克唑替尼治疗ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌后，患者的中位无进展生存时间为7.7～10.9个月，临床有效率大于60%[6]，但目前关于该药物的报道较少。为进一步证实克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应的影响因素，本研究分析71例ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2014年7月至2017年7月云南省第一人民医院收治的ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床资料。纳入标准：①符合ALK阳性非小细胞肺癌的诊断标准[7]，临床分期为Ⅲa～Ⅳ期；②病例资料完整。排除标准：①出现多器官、系统衰竭者；②既往有精神病史或严重肝、肾、心血管、呼吸系统疾病者；③合并其他部位原发恶性肿瘤者。根据纳入和排除标准，本研究共纳入71例非小细胞肺癌患者。根据治疗方法的不同将患者分为观察组（n=35）和对照组（n=36），观察组患者接受克唑替尼治疗，对照组患者接受多西他赛化疗。观察组中，男18例，女17例；年龄45～67岁，平均（56.14±4.64）岁；对照组中，男19例，女17例；年龄46～69岁，平均（57.18±4.14）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
观察组患者接受克唑替尼治疗，早晚各口服200 mg，患者不能耐受时即停药，连续治疗2个月。对照组患者接受多西他赛化疗，75 mg/m2静脉滴注1 h，每3周1次，患者于化疗前1天口服地塞米松0.75 mg，以防止过敏反应，3周为1个疗程，连续化疗3个疗程。
1.3 观察指标
观察并比较两组患者治疗后的临床疗效、不良反应发生情况，并对克唑替尼治疗后影响患者发生不良反应的危险因素进行分析。治疗后通过电话、邮件等方式进行随访，随访时间为12个月，比较两组患者的1年生存情况。
1.4 评价标准
参照实体瘤疗效评价标准1.1（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[7]将患者的临床疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）以及疾病进展（progressive disease，PD），总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。根据常见不良反应事件评价标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）[8]评估所有非小细胞肺癌患者的不良反应。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；采用Cox比例风险模型进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效的比较
治疗后，观察组患者的总有效率为62.86%（22/35），高于对照组的36.11%（13/36），差异有统计学意义（χ2=5.079，P＜0.05）。（表1）
表1 两组患者的临床疗效 [n（%）*]
2.2 不良反应发生率的比较
治疗后，观察组和对照组患者的不良反应总发生率分别为25.71%（9/35）和33.33%（12/36），差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）
表2 两组患者的不良反应发生情况 [n（%）]
2.3 克唑替尼治疗后不良反应发生影响因素的单因素分析
克唑替尼治疗后，不同性别、吸烟情况、病理类型、既往治疗情况和脑转移情况的ALK阳性非小细胞肺癌患者的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；年龄≥40岁的ALK阳性非小细胞肺癌患者的不良反应发生率高于年龄＜40岁的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）
2.4 克唑替尼治疗后不良反应发生影响因素的多因素分析
经Cox比例风险模型分析，年龄≥40岁是影响ALK阳性非小细胞肺癌患者发生不良反应的独立危险因素（OR=3.214，95%CI：1.256～8.224，P＜0.05）。
2.5 生存情况的比较
随访1年，观察组患者的生存率为74.29%（26/35），高于对照组的50.00%（18/36），差异有统计学意义（χ2=4.441，P＜0.05）。
表3 克唑替尼治疗后ALK阳性非小细胞肺癌患者不良反应发生影响因素的单因素分析（n=35）
3 讨论
非小细胞癌包括大细胞癌、腺癌及鳞状细胞癌（鳞癌），较之于小细胞癌，其肿瘤细胞分裂更缓慢，转移扩散更晚。非小细胞肺癌在肺癌患者中约占80%，但约75%的患者发现较晚，确诊时已处于中晚期，5年生存率较低[9]。既往临床上多采用传统化疗治疗非小细胞肺癌，但临床疗效不佳，已达到平台期，且不良反应对其疗效有一定的限制[10]。靶向治疗由于不良反应较轻，疗效可靠，已成为目前最有前景的治疗手段之一[11]。研究表明，克唑替尼是一种疗效显着的靶向小分子抑制剂，在靶向治疗中较为常用[12]。
克唑替尼是口服的ALK竞争性抑制剂，其作用机制主要是通过剂量依赖的方法对细胞内ALK与间叶细胞表皮生长因子c-Met激酶的磷酸化进行抑制，从而控制肿瘤细胞的增殖，加速肿瘤细胞的凋亡[13-14]。然而临床关于克唑替尼的报道较少。本研究分析71例ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床资料，并根据治疗方法的不同将患者分为两组，结果表明，接受克唑替尼治疗患者（观察组）的总有效率高于接受多西他赛化疗的患者（对照组），证实克唑替尼具有较好的抗肿瘤效果。本研究结果显示，两组患者的不良反应总发生率均较低，其中观察组患者的不良反应主要为转氨酶升高、便秘、恶心呕吐、视觉障碍，对照组患者的不良反应主要为转氨酶升高、腹泻、恶心呕吐、脱发。观察组和对照组患者的不良反应总发生率分别为25.71%和33.33%，差异无统计学意义（P＞0.05），与刘平等[15]的研究结果一致。本研究还发现，接受克唑替尼治疗患者的1年生存率高于接受多西他赛化疗的患者（P＜0.05），提示克唑替尼可提高非小细胞肺癌患者的生存率。分析原因可能为克唑替尼通过抑制肿瘤细胞增殖、减轻局部组织中肿瘤代谢物及循环血液，延长患者术后的生存时间，从而提升患者的生存率[16]。本研究中的多因素分析结果显示，年龄≥40岁是影响ALK阳性非小细胞肺癌患者发生不良反应的独立危险因素（OR=3.214，P＜0.05）。耐药性对药物的长期使用及推广具有极大的影响[17]。有学者表示，使用克唑替尼治疗的非小细胞肺癌患者一般在用药1年后产生耐药性[18]。本研究并未涉及此内容，还需继续探讨，从而为临床治疗提供依据。综上所述，克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的临床疗效显着，且安全可靠，但远期疗效还需进一步随访加以验证。此外，年龄≥40岁是影响患者发生不良反应的独立危险因素。
