王永洁，唐洁冰，陶冀
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科，哈尔滨 150000
胃癌是世界范围内肿瘤死亡的第三大原因，淋巴结转移被认为是胃癌预后不良的最重要的因素之一，与肿瘤复发密切相关[1]。淋巴结阴性的胃癌患者因淋巴结特殊的状态，可导致独特的生物学特征和预后，尽管有充分的数据证明pN0期的患者预后良好，且通常不需要进行辅助化疗，但在临床工作中，pN0期胃癌患者接受根治术后仍有部分患者死于肿瘤复发[1]。因此，明确淋巴结阴性胃癌患者预后的影响因素，有助于pN0期胃癌术后辅助治疗的选择和随访策略的制定，对少数有复发风险的高危患者有极其重要的意义。本文就淋巴结阴性胃癌患者预后的影响因素进行归纳总结。
1 淋巴结阴性胃癌患者预后的流行病学
目前手术是临床治疗胃癌的主要手段，淋巴结阴性胃癌患者术后预后与早期胃癌相似，并且明显优于淋巴结阳性者。目前文献报道的淋巴结阴性胃癌患者术后5年生存率为63%～92%[1-3]，同时Dittmar等[4]在相关研究中指出淋巴结阴性胃癌患者术后5年复发率达18.9%。对于进展期胃癌亦开展相关研究，欧洲开展的一项多中心研究指出，行D2淋巴结清扫术的pN0期胃癌患者的5年生存率为86%[5]。意大利的一项研究对行根治术的淋巴结阴性进展期胃癌患者进行5年随访后指出，约10%的患者术后出现肿瘤复发[6]。上述研究表明，淋巴结阴性胃癌患者预后纵然优于淋巴结阳性患者，但术后死于肿瘤复发、转移者并不在少数。因此，明确淋巴结阴性胃癌患者预后的影响因素格外重要。
2 淋巴结阴性胃癌患者术后复发的相关因素
2.1 肿瘤浸润深度
影响淋巴结阴性胃癌患者术后复发的高危因素与原发灶的病理特征有关。目前国内外文献对淋巴结阴性胃癌患者预后影响因素的分析各有不同，但对于肿瘤浸润深度，众多学者较为一致[1,3]。肿瘤浸润深度是影响腹腔游离肿瘤细胞（free cancer cell，FCC）形成的因素。Zhou等[1]认为胃壁黏膜基层和浆膜层对淋巴结转移起屏障作用，肿瘤细胞穿透浆膜层不仅可导致肿瘤细胞脱落、播散，亦可加重淋巴结转移，故此类患者的预后不良。同样，Chou等[2]在文章中指出肿瘤浸润全层是pN0期胃癌发生局部复发、腹膜转移的独立危险因素。Kim等[7]指出T分期越高，浆膜、脉管受浸润越广泛，手术难度越大，术中易对切除胃及网膜组织小静脉结扎止血不彻底，或者术中未严格执行无瘤措施，致肿瘤细胞溢入腹腔，造成腹腔种植。
肿瘤浸润全层是肿瘤消融及向周围组织进一步渗透或腹膜播种的重要因素之一。肿瘤的浆膜浸润增加了肿瘤细胞扩散到腹膜腔的可能性，并诱导肿瘤周围的基质反应，肿瘤基质产生的某些细胞因子参与免疫调节，负责信号转导和促进肿瘤的进展和癌变。据文献报道，肿瘤浸润到浆膜层时，腹腔内FCC的检出率为17%～20%，一旦穿透到浆膜外，腹腔内FCC的检出率较未突破浆膜层的高3倍多，FCC检出率高至60%～75%[3]。Lee等[3]在研究中根据肿瘤浸润深度和分化程度统计后指出，T2～3（分化型）、T2～3（未分化型）、T4a（分化型）、T4a（未分化型）期患者的5年生存率分别为98%、92%、80%、72%，差异有统计学意义（P＜0.01）。
2.2 手术淋巴结清扫范围和数目
临床相关研究报道指出，胃周区域淋巴结的复发多考虑为手术范围不足，或淋巴结清扫不足。临床对于淋巴结阴性的胃癌患者是否施行D2淋巴结清扫术并未制定明确的标准。荷兰一项关于pN0进展期胃癌患者的研究中，行D2淋巴结清扫术144例，行D1淋巴结清扫术171例，中位随访时间15.2年，结果显示D2淋巴结清扫术相比D1淋巴结清扫术，更不易发生区域淋巴结转移[8]。然而，印度进行的一项回顾性研究得出的结论并不一致，对于淋巴结阴性的进展期胃癌，行D2淋巴结清扫术患者的5年生存率为70.1%，行D1淋巴结清扫术患者的5年生存率为53.5%，行D2淋巴结清扫术的pN0期患者有生存获益的趋势，但两者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[9]。
目前东亚国家主张以D2淋巴结清扫为治疗标准[10]，清扫发现阴性淋巴结数量越多，越能体现术中清扫区域淋巴结微转移的全面，减少了残留微小病灶，降低了术后局部复发率。虽然现阶段TNM分期将术后清扫的淋巴结全部为阴性定义为淋巴结阴性，并未考虑淋巴结总数，但一些研究表明淋巴结阴性胃癌患者的预后与淋巴结清扫数目有关，术中清扫淋巴结数目越多，越有利于判定淋巴结是否为阴性[11-12]。Song等[13]的研究结果表明，D2淋巴结清扫数目为26～30枚，可以提高淋巴结阴性胃癌患者整体生存率，适当增加pN0期胃癌患者术中清扫淋巴结数目是一个安全的行为，并不会提高术后并发症的发生率。目前国内公认行D2淋巴结清扫术保证清扫至少15枚淋巴结，是评估手术是否达到根治性切除的一个可靠预测指标[14]。
2.3 微转移
远处转移也是淋巴结阴性胃癌患者术后复发模式之一，多个研究证实脉管瘤栓是pN0期胃癌患者术后发生远处转移的独立危险因素，会影响淋巴结阴性胃癌患者的预后，而微转移是脉管瘤栓的重要影响因素[2,15]。脉管瘤栓是指肿瘤细胞淋巴管/血管侵犯，淋巴管/血管内出现肿瘤细胞，即循环系统产生肿瘤细胞，即使术中未见淋巴结转移，循环系统中依然可能存在着肿瘤细胞。
Cao等[16]指出微转移在淋巴结阴性胃癌患者中发生的概率约为21.3%，但微转移通过常规病理检查难以被发现，该研究同时指出，可通过免疫组织化学或转录酶-聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）法。微转移与脉管瘤栓的发生紧密相关，是淋巴结阴性胃癌患者术后发生远处转移的关键因素，识别微转移有助于对淋巴结阴性胃癌患者的预后判断及辅助治疗方案制订。
部分研究人员指出，确诊发生微转移的pN0期胃癌患者5年生存率明显低于未发生微转移的患者，微转移是导致淋巴结阴性胃癌患者术后复发率、5年生存率降低的主要原因，可将免疫组织化学染色作为判断微转移的方法，作为术后病理检查的一部分，用来评估预后，但目前此项提议仍存在争议[17]。
2.4 原发灶大小
淋巴结阴性胃癌患者的原发灶直径多在5 cm以下，原发灶直径的大小对pN0期胃癌患者预后的影响目前仍存在争议。Baiocchi等[6]在文献中指出，原发灶的大小与pN0期胃癌患者的预后无相关性（P=0.242）。Yokota等[18]指出，对于pN0期胃癌患者，原发灶越大，肿瘤浸润深度通常越深，弥漫型恶性程度较Lauren分型中的其他两种分型，即肠型及混合型高，胃癌Lauren分型中以弥漫型为主，因此原发灶越大，发生淋巴管、血管浸润的概率越高，预后越差。龚玉竹等[19]在一项研究中指出，原发灶直径＜5 cm的淋巴结阴性胃癌患者3年、5年生存率均明显高于≥5 cm患者（P＜0.05）。
在术前或术中测量原发灶大小较容易，不需要借助特殊设备，因此原发灶大小可作为术前、术中初步评估预后的一项参考指标，但与pN0期胃癌患者预后是否存在相关性，仍需要在未来的临床工作中进一步验证。
2.5 Borrmann分型
Borrmann的4种分型在淋巴结阴性及淋巴结阳性胃癌患者的分布上并无区别[20]。王斌斌等[21]通过对590例行根治性切除术的淋巴结阴性进展期胃癌患者的临床特征和预后进行回顾性分析，通过单因素分析指出，BorrmannⅣ型在发生局部复发的患者和未发生局部复发的患者中分布不同（P=0.030），BorrmannⅣ型在发生腹膜种植的患者和未发生腹膜种植的患者中分布不同（P=0.027）；通过多因素分析指出，Borrmann分型是pN0进展期胃癌患者局部复发的独立影响因素（P=0.035），Borrmann分型与pN0进展期胃癌患者发生腹膜种植有相关性（P=0.004）。Liu等[22]成功随访了300例pN0进展期胃癌患者，中位随访时间为67个月，与未发生局部复发的患者相比，发生局部复发的患者中观察到更多的BorrmannⅣ型病例（P=0.024）；与未发生腹膜种植的患者相比，发生腹膜种植的患者中观察到更多的BorrmannⅣ型病例（P=0.033）；多因素分析指出，Borrmann分型是 pN0进展期胃癌局部复发的独立影响因素（P=0.033），但需要注意的是，此项研究中发生局部复发的患者占5%（15例）、发生腹膜种植的患者占9%（27例）。然而，闵晓松和申宝庆[23]研究指出，腹膜种植、局部复发、血行转移3种模式中BorrmannⅠ+Ⅱ型、BorrmannⅢ+Ⅳ型比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。目前这3项研究样本量较小，不能排除样本量不足造成的研究结果偏移。
综上所述，关于Borrmann分型与pN0期胃癌患者预后、复发模式的研究，多局限在进展期胃癌患者，样本量少且年代较久远，未来需要更多的循证学证据得以验证。
2.6 Lauren分型
Lauren分型中的弥漫型更容易导致pN0期胃癌患者术后复发（P=0.012）[6]。弥漫型胃癌多为未分化癌，恶性程度高，易累及腹膜，一旦累及腹膜需行腹膜切除术，相比之下肠型胃癌分化程度则较高。多项研究报道，胃癌Lauren分型中弥漫型胃癌患者更易发生腹膜种植[2-4,15]，原因可能为E-钙黏蛋白表达缺失在弥漫型中可高达65%，易使肿瘤细胞脱落、迁移，从而发生腹腔种植[24]。
2.7 肿瘤微环境
Huang等[15]对1083例行R0根治术的淋巴结阴性胃癌患者进行筛选，最终入组372例淋巴结阴性进展期胃癌患者，中位随访时间为30.6个月，其中51例患者复发，发生腹膜种植者为26例。通过多因素分析后指出硬癌间质反应与淋巴结阴性进展期胃癌术后腹膜种植复发有关（P=0.014），硬癌间质反应可以作为pN0期胃癌患者术后发生腹膜种植的独立危险因素。肿瘤间质环境中的间质细胞及因子参与介导多种信号转导并调控肿瘤生长，而硬癌间质反应中的间质环境具备大量的此类间质细胞及因子，因而硬癌间质反应使肿瘤侵袭性增强，使发生腹膜种植的概率增大；研究还指出硬癌间质反应对局部复发、远处转移有促进作用。然而该研究样本量太小，且局限于淋巴结阴性的进展期胃癌，目前国内外学者并未达成统一观点，关于肿瘤微环境与pN0期胃癌预后的相关性，需在未来工作中进一步验证。
2.8 辅助化疗
目前国内多篇文献报道辅助化疗可减少淋巴结阴性进展期胃癌术后远处转移的发生，且章晓璟等[25]、焦旭光等[26]在文献中指出辅助化疗是pN0期胃癌术后发生远处转移的独立危险因素（P＜0.05）。目前国际上对Ⅲ期或淋巴结阳性胃癌患者行辅助化疗的争议较小，然而对于pT2～4N0M0期胃癌患者，行D2淋巴结清扫术后是否需要进行辅助化疗存在较大争议。辅助化疗是杀灭、抑制血液及淋巴中无法切除的循环肿瘤细胞的关键措施，对预防术后复发非常重要，临床研究证实各种恶性肿瘤规范化化疗患者的生存期及早期复发率均优于未规范化化疗或未化疗的患者。然而，在临床工作中，当真正做到R0切除、术中规范化无瘤操作时，对pN0期胃癌患者行辅助化疗是否能降低复发率，仍需要未来大型临床研究进一步证实。
3 小结
淋巴结阴性胃癌患者即使行根治术治疗后仍有患者复发。局部复发、腹膜种植、远处转移是淋巴结阴性胃癌患者术后常见的转移途径，发生率不同，不同的转移途径都有其独特的影响因素，肿瘤浸润越深，尤其对于突破基底膜者，发生局部复发、腹膜种植的概率越大；胃周区域淋巴结的复发多考虑为手术淋巴结清扫范围不足或淋巴结清扫不足；肿瘤微环境对腹膜种植、局部复发、远处转移均有促进作用；微转移被认为是淋巴结阴性胃癌患者术后发生远处转移的独立危险因素；弥漫型胃癌的E-钙黏蛋白表达缺失高达65%，易使肿瘤细胞脱落、迁移并发生腹腔种植；辅助化疗可减少pN0进展期胃癌远处转移的发生；规范术中操作、适当增加清扫淋巴结数目可以改善患者的预后。然而，微转移能否作为pN0期胃癌术后病理检查的一部分用以评估预后，Borrmann分型、原发灶大小对淋巴结阴性胃癌患者的影响，当真正做到R0切除时，辅助化疗是否能降低pN0期胃癌患者复发率，均需要进一步验证。同时，希望未来多中心、大样本的随机对照临床研究能进一步验证上述结论，对于淋巴结阴性胃癌患者，根据各个转移途径的危险因素制订个体化治疗、术后随访方案，降低复发率，改善患者预后。
