张新军，刘爱军，徐娟，卢丽清
1深圳市萨米医疗中心（深圳市第四人民医院）药学部，广东 深圳 519118
2暨南大学药学院，广州 510632
3中国人民解放军南部战区总医院临床药学科，广州 510010
乳腺癌是现今女性最易发的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率日益增高，严重威胁女性的生命健康。全世界每年约有120万例女性发生乳腺癌，其中50万例死于乳腺癌，在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。乳腺癌成为了中国女性最常见的恶性肿瘤，发病率和病率呈逐年上升趋势。乳腺癌新辅助化疗是指在手术或放疗的局部治疗前，以全身化疗为第一步，然后再进行局部治疗，适应于肿瘤较大可手术的浸润性乳腺癌，有助于降低肿瘤分期，缩小原发肿瘤，增加保乳手术率，消灭潜在的远处未转移病灶，从而提高患者的生存率，在局部进展期乳腺癌的治疗中具有积极的意义。20世纪70年代乳腺癌的化疗以氨甲蝶呤、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶等非蒽环类药物为主，20世纪90年代以来，紫杉醇等新型药物的应用丰富了其化疗方案。本研究旨在分析乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期的中国女性患者治疗过程中，比较蒽环类联合紫衫类（TEC/TTC）新辅助化疗方案和以蒽环类为主（CEF/CTF）的联合化疗方案的安全性和有效性，以期为新辅助化疗方案的选择提供参考价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 文献检索
采用主题词和关键词相结合的方式，通过计算机在 The Cochrane Library、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、CNKI、维普中文期刊全文数据库（VIP）及万方数据库中检索相关文献，检索时限均为建库至2020年12月。中文检索词为“乳腺癌”“新辅助化疗方案”“TTC方案”“CTF方案”“TEC方案”“CEF方案”，英文检索词为“breastcancer” “neoadjuvantchemotherapy”“docetaxel”“epirubicin”“cyclophosphamide”“TTC”“TEC”“CTF”“CEF”“effect”“adverse effect”“adverse reactions”“ADRs”“randomized clinicaltrial”“RCT”。纳入标准：①随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），文献类型主要为期刊文献；②国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）乳腺癌TNM分期ⅡA～ⅢC期的女性患者，所有病例经病理证实无远处转移，无化疗禁忌证；③观察组使用TEC/TTC方案，对照组使用CTF/CEF方案，观察组和对照组使用相同的蒽环类药物；④研究结局指标明确，在疗效和不良反应上有足够的数据。排除标准：①研究方法为观察性研究、描述性研究、无对照研究、动物实验或体外实验；②研究对象既往接受过放化疗或内分泌治疗；③研究结局指标虽有提及疗效或不良反应，但无具体数据。结局指标：以临床完全缓解率、总有效率为评价疗效的主要结局指标，以脱发、心脏不良反应、血液不良反应、胃肠道不良反应等作为次要结局指标。
1.2 数据提取
由2名研究者按照纳入及排除标准筛选文献并提取相关数据，主要包括各文献纳入的总病例数、临床分期、化疗方案、总有效例数和不良反应发生例数。
1.3 纳入研究的方法学质量评价
各纳入RCT采用RevMan 5.3软件Cochrane风险偏倚评估工具进行方法学质量评价。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3版软件进行Meta分析。离散型变量采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI表示效应量的大小。采用χ
检验分析合并研究之间是否存在统计学异质性，当I
≤50%且P
≥0.10时，表明各研究之间同质性较好，采用固定效应模型分析；当I
＞50%且P
＜0.10时，表明各研究之间异质性较大，分析异质性来源，如临床异质性或方法学异质性等，去除后若异质性仍然存在，则采用随机效应模型分析。2 结果
2.1 检索过程
根据检索策略，初步筛选相关文献636篇，中文543篇，英文93篇。通过阅读文题、摘要或全文，根据纳入标准，排除重复文献、非随机对照试验、回顾性文献、非临床研究等563篇，最终纳入11篇，其中6篇为多西他赛+表柔比星+环磷酰胺（TEC）联合治疗方案vs
5-氟脲嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（CEF）联合治疗方案，5篇为多西他赛+吡柔比星+环磷酰胺（TTC）联合治疗方案vs
5-氟脲嘧啶+吡柔比星+环磷酰胺（CTF）联合治疗方案。2.2 纳入文献研究的基本信息
共纳入11篇文献，均为中文，发表年份2007—2014年，共911例患者。（表1）
表1 11篇纳入文献的基本信息
2.3 纳入文献的质量评价
本研究纳入的11篇文献均提及“随机”二字，仅4篇文献描述了其具体的随机方法。所有文献均未报道是否采用隐藏及设盲，均报道了是否有失访或退出情况，其中1篇文献显示4例锁骨上淋巴结阳性的ⅢC期患者因经2个周期的CTF变化不显着改用TTC方案而出组。6篇文献分析了观察组和对照组的基线资料，分析显示两组基线资料比较具有可比性。综合其他因素，本研究纳入的11篇文献方法学质量评价等级为中低等。（表2）
表2 纳入研究的质量评价
2.4 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌有效性的Meta分析
本研究纳入的11篇文献，以临床完全缓解率和总有效率为指标分别进行Meta分析，各研究间无统计学异质性。采用固定效应模型分析，结果显示，TEC/TTC新辅助化疗方案临床完全缓解率、总有效率均明显高于CEF/CTF联合化疗方案（OR=1.84、2.32，95%CI：1.32～2.57、1.69～3.19，P
＜0.01）。其中TECvs
CEF的6篇文献共425例患者，TEC完全缓解率高于 CEF（OR=2.13，95%CI：1.25～3.64，P
=0.006），TEC总有效率高于CEF（OR=2.65，95%CI：1.68～4.18，P
＜0.01）；TTCvs
CTF的5篇文献共486例患者，TTC完临床全缓解率高于CTF（OR=1.68，95%CI：1.10～2.56，P
=0.02），TTC 总有效率高于 CTF（OR=2.03，95%CI：1.30～3.17，P
=0.002）。（图1、图2）
图1 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌患者临床完全缓解率的Meta分析森林图
图2 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌患者总有效率的Meta分析森林图
2.5 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌患者的安全性分析
11篇文献中，2篇文献只是给出结论，对有数据的9篇文献提取不良反应数据，常见不良反应包括心脏毒性、白细胞减少、血小板减少、脱发、神经毒性、恶心呕吐，共667例患者，考虑各研究间异质性较大，使用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，TECvs
CEF共229例，TEC脱发率高于 CEF（OR=6.17，95%CI：2.08～18.31，P
=0.001），TEC白细胞减少率高于 CEF（OR=4.17，95%CI：1.27～13.74，P
＜0.05）；TTCvs
CTF共438例，TTC脱发率与CTF比较差异无统计学意义（OR=14.83，95%CI：0.96～228.56，P
=0.05），TTC白细胞减少率高于 CTF（OR=3.84，95%CI：1.72～8.55，P
=0.001）（图3、图4）。TEC/TTC新辅助化疗方案和CEF/CTF联合化疗方案的心脏不良反应、血小板减少、神经毒性、恶心呕吐比较，差异均无统计学意义（P
＞0.05）。
图3 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌患者脱发率的Meta分析森林图
图4 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌患者白细胞减少率的Meta分析森林图
3 讨论
3.1 纳入研究的质量小结
本研究共纳入11篇文献，各文献的质量差异较大，多项文献存在方法学质量和报道结果不足的问题。第一，所有文献都提到了纳入和排除标准，也描述了受试者的基本资料，但仅6篇文献分析了两组的基线可比性，其他文献均无描述，基线情况不清可能造成选择性偏倚和研究对象的异质性偏高。第二，11篇文献均提到随机分配，但仅4篇文献描述了具体随机方法，随机设计方案的合理性有待考察。第三，纳入的各个文献，药物的使用剂量也有差异，表柔比星4个剂量，吡柔比星3个量，氟尿嘧啶3个剂量，环磷酰胺3个剂量，剂量的差异容易导致研究对象的异质性和分析结果的偏倚。第四，所有文献均未报道是否采用分配隐藏，这将导致选择性偏倚。研究结果表明，在分配隐藏不清楚的试验中比数降低可被夸大30%，在隐藏不充分的试验中可被夸大41%。第五，所有文献均未描述设盲，不利于对结果观察测量的客观性和可靠性。第六，在文献关于不良反应的论述中，有2篇文献没有详细的数据支撑，只是给出简单的结论，并且在已有的不良反应中没有对应的情况分级或者分级标准不明确。综上所述，本研究可能存在较高偏倚，总体纳入研究的文献质量不高，结果的可信度偏差。
3.2 TEC/TTC新辅助化疗方案对比CEF/CTF联合化疗方案治疗乳腺癌患者的有效性和安全性分析
乳腺癌是一种全身性疾病，常伴发临床微小转移灶。以蒽环类药物为基础的联合化疗方案是乳腺癌新辅助化疗的标准化疗方案，并且已成为国际上普遍接受的治疗局部晚期乳腺癌的标准化方案。研究发现，乳腺癌经新辅助化疗后临床完全缓解或病理学完全缓解患者的长期生存率可显着提高，目前临床上，常用的新辅助化疗主要包括环磷酰胺+氨甲喋呤+氟尿嘧啶（CMF）、环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶（FAC）、氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC）、多西他赛+多柔比星+环磷酰胺（TAC）方案等，而目前对于新辅助化疗方案的选择并没有统一的标准。近年来以蒽环类与紫杉类联合的新辅助化疗方案通过不同的机制作用于肿瘤细胞，无交叉耐药性，在临床上得到越来越多的应用。本研究旨在通过Meta分析的方法，对比TEC/TTC新辅助化疗方案和CEF/CTF联合化疗方案在乳腺癌患者治疗中的有效性和安全性差异，以期为乳腺癌临床化疗方案的选择提供参考。
本研究Meta分析显示，TEC/TTC新辅助化疗方案的临床完全缓解率、总有效率均高于CEF/CTF联合化疗方案，说明TEC/TTC新辅助化疗方案更有利于乳腺癌患者肿瘤的缩小和进一步治疗，与之前的报道相似。两种方案的心脏不良反应、血小板减少、神经毒性和恶心呕吐比较，差异均无统计学意义（P
＞0.05），而TEC/TTC新辅助化疗方案脱发率和白细胞减少率均高于CEF/CTF联合化疗方案，可能与蒽环类药物和紫杉类药物两者脱发及骨髓抑制的不良反应叠加有关，也有可能与本研究Meta分析时纳入文献的异质性有关，而且脱发和白细胞减少这两项的异质性检验均差于其他项，说明发表偏倚的风险较高。综上所述，对比CEF/CTF联合化疗方案，TEC/TTC新辅助化疗方案在治疗乳腺癌Ⅱ/Ⅲ期的中国女性患者中有更好的临床疗效，但是也更容易发生脱发和白细胞减少的症状，临床上应密切关注。由于纳入研究及病例数较少，文章质量不高，所以需要更多、更详细的高质量RCT报道以增加证据的强度。
