靶向治疗在卵巢癌中的研究进展

肖天龄，李娜，王娅丹，尚美芳，闫佳乐

1内蒙古科技大学包头医学院临床学院，内蒙古 包头 014040

2包头市中心医院妇科，内蒙古 包头 014040

美国癌症协会调查统计数据显示，2021年美国新发乳腺癌21 410例，病死13 770例[1]。中国每年新发卵巢癌52 971例，且呈逐年上升趋势，每年约30 886例女性患者因罹患卵巢癌而死亡[2]。早期卵巢癌多无特异性症状及体征，发现时多已进展至晚期，错过了最佳的治疗时间，导致晚期卵巢癌患者的5年总生存率仅为30%，病死率居妇科恶性肿瘤首位，被称为“沉默的杀手”。靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞在分子生物学方面的差异，对分子靶点进行特异性干扰，从而抑制肿瘤细胞的增殖。靶向药物主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）等。本文对抗血管生成药物、PARP抑制剂及ICI对卵巢癌治疗的研究进行综述。

1 抗血管生成药物

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是上皮性卵巢癌血管生成和疾病进展的关键因子，血管生成在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。近年来，随着抗血管生成药物及其类似物的研发及应用，为卵巢癌患者的治疗提供了新思路[3]。

1.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种人源化的抗血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）单克隆抗体，是首个经美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗晚期卵巢癌的抗血管生成药物，在卵巢癌初始治疗、维持治疗及复发治疗中应用广泛。GOG-0218试验[4]纳入了1873例国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为Ⅲ或Ⅳ期的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，随机分为化疗组（n=625）、贝伐珠单抗+化疗组（n=625）和贝伐珠单抗维持治疗组（n=623，给予贝伐珠单抗+化疗+贝伐珠单抗维持治疗），结果显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗维持治疗组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）延长了3.8个月（14.1个月 vs 10.3个月），复发风险降低了28%，但总生存期（overall survival，OS）无明显差异。进一步研究表明，伴有腹腔积液的患者可从贝伐珠单抗治疗中显着获益。2019年6月再次更新了GOG-0218研究[5]的最终数据，中位随访102.9个月，3组患者的疾病特异性生存率均未得到明显改善；但对于Ⅳ期患者来讲，贝伐珠单抗维持治疗组患者的中位OS明显长于单纯化疗组（42.8个月vs 32.6个月）。由国际妇科肿瘤协作组开展的ICON-7临床试验[6]共纳入1528例具有高风险的早期卵巢癌（FIGO分期为Ⅰ～Ⅱa期、组织学分级为Ⅲ级或诊断为透明细胞癌）和局部晚期或晚期（FIGO分期为Ⅱb～Ⅳ期）患者，随机分为标准化疗组[接受紫杉醇+卡铂（TC方案）治疗]和贝伐珠单抗维持治疗组（给予TC方案标准化疗联合贝伐珠单抗维持治疗），该研究采用限制性平均生存时间的差异来评估OS获益，中位随访48.9个月发现，贝伐珠单抗维持治疗组的OS无明显获益。该研究将有残余肿瘤的Ⅲ～Ⅳ期患者定义为具有高进展风险的高危亚组，进行分层变量分析结果显示，贝伐珠单抗维持治疗组患者的OS长于标准化疗组（36.6个月vs 28.8个月），PFS也长于标准化疗组（18.1个月vs 14.5个月），复发风险降低了27%。该研究结果表明，贝伐珠单抗不能明显改善卵巢癌初始治疗患者的PFS及OS，但可以使具有高复发风险的患者获益明显。基于上述临床研究，贝伐珠单抗被美国FDA及欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于晚期上皮性卵巢癌的一线治疗及维持治疗；2016年后的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南将晚期上皮性卵巢癌初始治疗后应用贝伐珠单抗维持治疗的证据级别提高到2B级。

在铂敏感复发性卵巢癌的多项临床试验中，OCEANS试验[7]是一项双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，评估贝伐珠单抗联合吉西他滨+卡铂对铂敏感复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的有效性和安全性。该研究将484例患者随机分为卡铂+安慰剂治疗组和贝伐珠单抗+卡铂维持治疗组，结果表明，贝伐珠单抗+卡铂维持治疗组患者的PFS显着延长4个月，但两组患者的中位OS无明显差异。GOG-0213试验[8]探讨了二次减瘤术后给予贝伐珠单抗联合化疗对铂敏感复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的疗效，该研究共纳入674例患者，随机分为标准化疗组和标准化疗+贝伐珠单抗维持治疗组，化疗方案为TC方案，中位随访49.6个月，结果表明，标准化疗+贝伐珠单抗维持治疗延长了患者的PFS近3.4个月，延长OS近5.0个月，但差异均无统计学意义（P﹥0.05）。基于上述研究结果，欧洲EMA批准将贝伐珠单抗用于铂敏感复发性卵巢癌的治疗。

AURELIA研究[9]是一项关于贝伐珠单抗联合化疗对铂耐药复发性卵巢癌的随机Ⅲ期临床试验，将361例患者随机分为单药化疗组（分为3种药：脂质体表柔比星、拓扑替康、紫杉醇）和单药化疗+贝伐珠单抗治疗组，结果显示，单药化疗组患者的PFS短于单药化疗+贝伐珠单抗治疗组（3.4个月vs 6.7个月，P﹤0.05），但两组患者OS无差异（13.3个月vs 16.6个月，P﹥0.05），单药化疗+贝伐珠单抗治疗组患者的复发风险降低了52%，表明贝伐珠单抗联合化疗可为铂耐药复发性卵巢癌患者带来一定的生存获益。基于此研究结果，美国FDA及欧洲EMA批准贝伐珠单抗用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

小分子TKI可以渗透细胞膜与细胞内的酪氨酸激酶激活位点特异性结合，抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体（platele derived growth factor receptor，PDGFR）的激活，阻断细胞增殖信号通路。而多靶点TKI还可通过迅速加速纤维肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/丝裂原活化蛋白激酶的激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路直接抑制肿瘤细胞的生长，在一定程度上降低肿瘤细胞的耐药性。TKI治疗卵巢癌的药物主要有西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼等。

1.2.1 西地尼布 西地尼布是针对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和c-kit的口服多靶点TKI，在复发性卵巢癌中显示出了良好的抗肿瘤作用。ICON6试验[10]是关于西地尼布对铂敏感复发性卵巢癌的随机对照试验，将456例患者随机分为单纯化疗组、西地尼布联合化疗+西地尼布维持组，结果显示，西地尼布联合化疗+西地尼布维持组患者的PFS长于单纯化疗组（11.0个月vs 8.7个月，P﹤0.05），其最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、甲状腺功能减退及声音变化。表明西地尼布维持治疗可显着延长铂敏感性复发性卵巢癌患者的PFS，而不良反应与其他抗血管生成药物一样，未对患者的生活质量造成影响。

1.2.2 帕唑帕尼帕唑帕尼是一种特异性VEGFR、PDGFR的口服小分子TKI。Friedlander等[11]开展的帕唑帕尼治疗复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验结果显示，帕唑帕尼也表现出了较好的单药活性，其不良反应与其他小分子口服TKI相似。但在一项帕唑帕尼治疗铂耐药性/难治性卵巢癌的MITO 11试验[12]及一项帕唑帕尼对一线化疗后的晚期卵巢癌患者维持治疗的AGO-OVAR16试验[13]结果发现，虽然帕唑帕尼延长了患者的PFS，但对中位OS无明显改善作用。AGO-OVAR16试验发现，帕唑帕尼组中亚洲女性患者的PFS较安慰剂组缩短。基于上述两个原因，美国FDA未批准帕唑帕尼用于晚期卵巢癌的治疗，NCCN指南不再推荐帕唑帕尼用于卵巢癌初始治疗后的维持治疗，但可以用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。

1.2.3 阿帕替尼阿帕替尼是中国自主研发的一种选择性结合VEGFR2、抑制肿瘤新生血管生成的小分子TKI。一项Ⅱ期单臂临床试验采用阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂耐药复发性卵巢癌患者，结果显示，阿帕替尼的疗效良好，客观缓解率（objective response rate，ORR）达到54%，且毒性可耐受[14]。

2 PARP抑制剂

PARP可作用于DNA单链损伤后的监测与修复，同时也可协同乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）蛋白参与DNA双链损伤后的修复，BRCA1/2突变失效时，PARP可以在DNA损伤修复过程中接管BRCA蛋白的作用。在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修 复 缺陷（homologous recombination deficient，HRD），此时再应用PARP抑制剂，可同时抑制DNA单链断裂的损伤修复，使两种DNA损伤修复均出现障碍，进而促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用，即所谓的“合成致死”作用机制[15]，也是PARP抑制剂杀灭肿瘤细胞的首要机制。PARP抑制剂是第一个成功使用合成致死概念获批上市的抗肿瘤药物。目前，PARP抑制剂主要用于卵巢癌标准化疗后的维持治疗，旨在降低肿瘤的复发风险。PARP抑制剂在卵巢癌治疗中具有一定的疗效，且具有良好的安全性及耐受性。目前临床应用较广泛的PARP抑制剂为奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利。

2.1 奥拉帕利

2014年，首个PARP抑制剂——奥拉帕利被欧洲EMA批准用于复发性卵巢癌的维持治疗。Study19（NCT00753545）试验[16]是一项关键的初步研究，研究对象是铂敏感复发性高级别浆液性卵巢癌患者，结果显示，奥拉帕利治疗患者的PFS较安慰剂组明显改善（8.4个月vs 4.8个月），且在BRCA1/2胚系或体系突变患者中更为明显（11.2个月vs 4.3个月），奥拉帕利维持治疗可显着改善铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。为进一步验证Study19研究结果，SOLO-2（NCT01874353）研究[17]将入组患者限定为BRCA1/2基因突变高级别浆液性卵巢癌患者，结果显示，奥拉帕利治疗患者的PFS明显优于安慰剂组（19.1个月vs 5.5个月）。2021年发布了该研究关于OS的最终结果，中位随访65.7个月，奥拉帕利治疗患者的中位OS明显长于安慰剂组（51.7个月vs 38.8个月），但差异无统计学意义（P﹥0.05），研究者对确认进展的患者进行事后分析，对安慰剂组接受PARP抑制剂治疗的患者进行调整，结果显示，PARP抑制剂组患者的中位OS较安慰剂组显着延长（51.7个月vs 35.4个月），延长了16.3个月，差异有统计学意义（P﹤0.05）[18]。基于上述研究结果，2017年8月美国FDA批准奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。

2018年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）首次公布了奥拉帕利用于初治卵巢癌的一线维持治疗SOLO-1试验结果：与安慰剂对比，奥拉帕利使新诊断的卵巢癌和BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者死亡和疾病进展风险降低70%，约60%的患者3年内疾病未复发[19]。2020年，ESMO再次更新了SOLO-1研究的数据：奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS分别为56.0个月和3.8个月（其中中国队列64例，队列疗效数据同全国数据一致）[20-21]，实现了“临床治愈”目标。SOLO-1研究证实，以PARP抑制剂为代表的维持疗法改变了卵巢癌的传统治疗方式，约50%的患者5年内没有复发，也正因此，卵巢癌的生存率获得明显提高。美国FDA最早批准在复发后进行维持治疗，现在将二线维持治疗提前到一线，为了提高患者生存率，应用越早越能使患者从中获益，这也改变了维持治疗的策略。

2.2 尼拉帕利

NOVA研究[22]是一项关于尼拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效和安全性的大型Ⅲ期临床试验，将533例卵巢癌患者随机分为胚系突变（gBRCA）队列和non-gBRCA队列，结果表明，gBRCA突变患者尼拉帕利的治疗效果最好，PFS长于安慰剂组（21.0个月vs 5.5个月），疾病进展风险降低了73%；在HRD阳性（non-gBRCA）患者中尼拉帕利的治疗效果也较为显着，PFS长于安慰剂组（12.9个月vs 3.8个月），疾病进展风险降低了62%；在non-gBRCA患者中，尼拉帕利治疗组患者的PFS长于安慰剂组（9.3个月vs 3.9个月），疾病进展风险降低了55%。基于NOVA研究的结果，2017年3月尼拉帕利成为首个被美国FDA批准用于铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。PRIMA研究[23]是一项评估尼拉帕利对新诊断的晚期卵巢癌患者的疗效和安全性的试验，共纳入733例患者，入组患者不局限于BRCA突变患者，因此PRIMA研究是目前唯一的PARP抑制剂单药一线维持治疗卵巢癌全人类的临床研究，解决了临床上没有BRCA基因突变患者的一线维持治疗需求。该研究所纳入的人群均具有高复发风险，35%的患者为Ⅳ期，99.6%的患者未达到R0切除，结果显示，在BRCA突变患者中，尼拉帕利组疾病进展风险降低了60%；对于HRD阳性/BRCA野生型患者，尼拉帕利将疾病进展风险降低了50%；对于HRD阴性/BRCA野生型患者，疾病进展风险降低了32%。NORA研究[24]是一项针对中国铂敏感复发性卵巢癌患者的首个随机对照试验，其研究结果与国际研究NORA一致。表明在铂敏感卵巢癌患者中尼拉帕利个体化起始剂量可实现减量治疗，在降低不良反应的同时保证疗效不减，200 mg更加适合中国患者。

2.3 卢卡帕利

卢卡帕利目前尚未被国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准应用于临床。ARIEL3研究[25]是卢卡帕利用于铂敏感复发性卵巢癌的试验，研究纳入564例患者，随机分为卢卡帕利组和安慰剂组，结果显示，卢卡帕利组患者的中位PFS较安慰剂组延长了5.4个月；亚组分析结果显示，在BRCA突变患者中，卢卡帕利组和安慰剂组患者的中位PFS分别为16.6个月和5.4个月；在HRD阴性患者中，卢卡帕利和安慰剂组患者的中位PFS分别为13.6个月和5.4个月，研究结果证实了无论BRCA突变状态如何，卢卡帕利均显着延长了铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS。

3 ICI

肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放疗后的第四种抗肿瘤治疗方式。肿瘤微环境中，肿瘤细胞表达相应配体，导致T细胞失能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和抗程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed celldeath 1ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的靶向药物通过解除肿瘤细胞对T细胞功能的抑制，发挥抗肿瘤效应[26]。CTLA4抑制剂主要有伊匹单抗和曲美单抗，伊匹单抗是首个被美国FDA批准上市的ICI，属于抗CTLA4抗体的全人源化免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）1单抗；曲美单抗是抗CTLA4抗体的人源化IgG2单抗，其与Fc亲和力较弱，因此抑制CTLA4的作用较差[27]。这两种药物主要在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的治疗中获得了临床疗效，目前这两种药物用于卵巢癌的证据有限。PD-1抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗和帕博利珠单抗，PD-L1抑制剂主要包括阿特珠单抗和阿伟单抗。帕博利珠单抗的KEYNOTE-100研究[28]经过37.8个月随访发现，帕博利珠单抗单药在复发性卵巢癌中的ORR为8.5%，在高PD-L1表达复发性卵巢癌患者中的疗效较好，ORR为18.2%。目前仅推荐帕博利珠单抗用于伴有错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微卫星不稳定（frequency microsatellite instability-high，MSI-H）或高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）的复发性卵巢癌患者（2B类）[26]。

4 靶向治疗药物的联合应用

4.1 贝伐珠单抗联合PARP抑制剂

PAOLA-1研究[29]探讨贝伐珠单抗单独或联合奥拉帕利治疗新诊断FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期的高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，经铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗后，获得R0状态、完全缓解和部分缓解的患者，不论BRCA突变状态，接受奥拉帕利和贝伐珠单抗双药维持治疗，旨在明确奥拉帕利联合贝伐珠单抗双药维持治疗可否进一步延长患者的PFS，结果显示，在意向治疗（intention to treat，ITT）人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组和贝伐珠单抗单药组患者的中位PFS分别为22.1个月和16.6个月，双药联合降低了41%的疾病进展和死亡风险；根据HRD状态进行亚组分析显示，在HRD阳性（包括BRCA突变）患者中，两组的中位PFS分别（37.2个月vs 17.7个月，HR=0.33）；HRD阳性（不包括BRCA突变）患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者的中位PFS长于贝伐珠单抗单药组（28.1个月vs 16.6个月，HR=0.43）；HRD阴性/未知患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组与贝伐珠单抗单药组患者的中位PFS无明显差异（16.9个月vs 16.0个月，HR=0.92）。结果表明，奥拉帕利联合贝伐珠单抗双药维持治疗可以使HRD阳性、不论BRCA状态的患者获益。

4.2 西地尼布联合PARP抑制剂

一项关于西地尼布联合奥拉帕利治疗铂敏感复发性卵巢癌的Ⅱ期临床试验表明，中位随访46个月，结果显示，西地尼布联合奥拉帕利患者的中位PFS长于奥拉帕利单药患者（16.5个月vs 8.5个月，HR=0.33）；根据BRCA状态进行亚组分析，BRCA野生型/未知患者中，西地尼布联合奥拉帕利患者PFS（23.7个月vs 5.7个月）、OS（37.8个月vs 23.0个月）均长于奥拉帕利单药患者，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；而在总人群中，西地尼布联合奥拉帕利患者与奥拉帕利单药患者的OS无明显差异（44.2个月vs 33.3个月，HR=0.64，P=0.11）；在gBRCA突变患者中，西地尼布联合奥拉帕利组PFS和OS的延长趋势较小[30]。

4.3 PARP抑制剂联合ICI

PD-1/PD-L1抑制剂与其他靶向药物联合用于卵巢癌的治疗是目前研究的热点，也显示出了一定的疗效。度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗gBRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的ORR高达71.9%[31]；但在帕博利珠单抗联合尼拉帕利治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的研究中，ORR仅为18%[32]。基于上述研究结果，PD-1/PD-L1抑制剂联合其他靶向治疗药物虽然显示出了一定疗效，但尚待更多研究证据进行验证，暂不足以推荐应用于临床。

4.4 贝伐珠单抗、PARP抑制剂与ICI的联合应用

MEDIOLA试验[31]将奥拉帕利+德瓦鲁单抗+贝伐珠单抗三药联合治疗BRCA基因突变的铂敏感复发性卵巢癌患者，结果显示，与安慰剂组相比，三药联合组展现了更高的24周的疾病控制率（77.4%vs 28.1%），其中位PFS较对照组显着延长（14.7个月vs 5.5个月），该方案应用于一线维持治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的Ⅲ期临床研究正在进行中[33]。

5 小结与展望

贝伐珠单抗和PARP抑制剂的研发改变了卵巢癌的传统治疗模式，使其进入靶向治疗时代，临床治疗方案得到飞速发展，为更多卵巢癌患者带来了新希望。随着靶向治疗药物的应用，卵巢癌的标准治疗方案逐渐转变为肿瘤细胞减灭术+铂类药物为主的化疗+维持治疗的长病程管理模式，使卵巢癌这一病死率最高的妇科恶性肿瘤进入可长期控制的慢病管理。探寻可预测靶向治疗效果的生物标志物，根据生物标志物进行人群分层，可以更好地指导临床进行靶向药物选择，为患者带来生存获益。