中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的有效性及安全性的Meta 分析

安 莹，侯季秋，陈雅丽，黄乐曦，靳会会，王 超，赵海滨

（1.北京中医药大学第三附属医院，北京100029；2.北京中医药大学东方医院，北京100078）

心律失常是指由于窦房结异常激动或异位点激动，导致心脏内电信号起源异常和（或）传导障碍，引起心搏频率、节律等发生异常［1］，是心血管疾病中最为常见且重要的病症之一，可以单独发作，也可持续发作导致心脏机能受损、心脏衰竭［2］。心律失常频繁发作时，不仅可以导致心悸、停跳感、胸闷、头晕等临床症状的发生［3］，还常合并许多精神障碍，其中，以焦虑抑郁障碍最为常见［4］。与之相对的，焦虑抑郁亦可引发自主神经功能失调，从而诱发或加重心律失常，影响疾病的预后［5］。目前，临床上常用的西药能对该病进行有效控制，但往往存在诸多不良反应，用药不当可能会引发新的心律失常，甚至恶化远期预后［6］。而中医在诊治疾病和遣方用药的过程中具有整体观念和辨证论治的独特优势，并已广泛应用于心律失常合并焦虑抑郁状态的临床治疗与相关研究中［7-23］，但其疗效与安全性尚缺乏相关的系统评价及meta 分析。综上所述，本研究采用meta 分析的研究方法，依据当下中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的文献报道，对其有效性及安全性进行综合性评估，以期为本病的临证用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），对 研 究 使用语言不设限。

1.1.2 研究对象 心律失常合并焦虑抑郁的患者，详细描述了心律失常、焦虑、抑郁的诊断标准，年龄、性别、病例来源均不设限。

1.1.3 干预措施 对照组为心律失常常规药物治疗（普罗帕酮、胺碘酮或美托洛尔等），包含或不包含抗焦虑抑郁相关心理、药物治疗（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、苯二氮卓药等）；实验组在对照组的基础上，予以中药治疗。

1.1.4 结局指标 中医疗效：中医证候疗效，根据中医证候积分下降≥30% 来判定［24］，中医证候疗效=（治愈数+显效数+有效数）/总人数×100%；心律失常疗效：心电图疗效，根据24 h 动态心电图异常心律失常次数减少≥50% 来判定［25］，心电图疗效=（显效数+有效数）/总人数×100%；焦虑抑郁疗效：焦虑量表评分；抑郁量表评分；安全性：不良反应。

1.1.5 排除标准 （1）原始数据雷同、重复发表的文献；（2）主要结局指标错漏、联系作者无法获得准确数据的文献；（3）实验组干预措施中包含太极、导引、针灸、拔罐、膏摩等其他中医措施辅助治疗方法的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索The Cochorane Library、PubMed、CNKI、Wanfang、VIP 等 中 外 医 学 文 献 数 据 库，检索时间截止至2020 年9 月，对文献语种及出版地区不设限。灵活搭配使用主题词和副主题词进行组合检索。检索词主要包括：“心律不齐”、“心 律 失 常”、“期 前 收 缩”、“心 悸”、“焦虑”、“抑 郁”、“郁 病”、“中 药”、“草 药”、“arrhyth⁃mias”、“depression”、“anxiety”、“traditional chi⁃nese medicine”、“herbal medicine”等。

1.3 数据提取

按照meta 分析的要求，需由2 名工作人员依据Cochorane 公布的系统评估手册独立完成文献筛查与数据提取工作。当所需资料缺漏或前后不一致时，积极通过电子邮件或电话等方式与作者进行联系。数据提取包括第一作者、发表时间、实验组与对照组例数、性别、平均年龄、干预措施、干预疗程、结局指标、偏倚风险评价的相关要素等。出现分歧则由内部讨论或与第三人协商解决。

1.4 质量评价

对纳入文献按照Cochrane Handbook 提供的随机对照试验的偏倚风险评价标准进行文献质量评价，按照具体评分细则进行“低风险”、“高风险”、“风险不确定”3 种类型的评价。质量评价如出现分歧，则由团队集体讨论或与第三方协商解决，其结果通过偏倚风险评价图来表示。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件对纳入研究进行数据分析。采用x2检验结合I2检验对纳入文献进行异质性检验：当P＜0.1、I2＞50% 时，表示各研究之间异质性显着，则选用随机效应模型（random effects models），并积极寻找异质性来源；反之，则选用固定效应模型（fixed effects model）。二分类变量通过相对危险度（RR）表示；连续变量通过平均偏差（SMD）表示，均计算95% 可信区间（95%CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出相关文献409 篇，通过NoteEx⁃press 软 件 查 重（91 篇）、阅 读 文 题 及 摘 要（269篇）、精读全文（32 篇）后，最终纳入文献17篇［7-23］。筛选流程见图1。

2.2 文献基本特征

根据纳排标准，最终纳入17 篇文献，样本总量为1 773 例，实验组采用中药联合常规西药治疗，总计888 例；对照组采用单纯常规西药治疗，总计885 例，余基本特征如样本量性别分布、干预措施、中药药物组成、干预疗程及不良反应可见表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献基本特征Tab 1 The basic characteristics of the included references

2.3 纳入研究质量评价结果

纳入的17 项研究均为随机对照试验。3 项研 究 提 出 了“随 机 数 字 表 法”［7，16，19］，1 项 研 究 提及“抽 签 法”［11］，余 所 有 文 献 仅 提 及“随 机”，未明确说明随机的产生方法。仅2 项研究提及“双盲”［15，16］。所有文献未提及是否对结局评价者施盲、随机分配是否隐藏。各项研究均报道基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），见图2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 中医证候疗效 共有7 项研究报告了中医证 候 疗 效［8，9，14，15，17，18，22］，异 质 性 检 验I2=0%，P=0.95，使用固定效应模型，结果显示：RR=1.28，95%CI（1.19，1.39），P＜0.000 01，提示在常规西药基础上联合中药治疗可以提高心律失常合并焦虑抑郁患者的中医证候疗效，见图3。

2.4.2 心电图疗效 共有13 项研究报告了心电图 改 善 情 况［7，8，10-12，14-21］。异 质 性 检 验I2=16%，P=0.36，使用固定效应模型，结果显示：RR=1.29，95%CI（1.21，1.36），P＜0.000 01，提示在常规西药基础上联合中药治疗可以有效降低心律失常合并焦虑抑郁患者的心律失常发作的次数，见图4。

2.4.3 焦虑量表评分 共有10 项研究报告了焦虑 量 表 评 分 变 化 情 况［7，9-11，13-17，19］。异 质 性 检 验I2=96%，P＜0.000 01，使用随机效应模型，结果显 示：RR=−1.44，95%CI（−2.09，−0.78），P＜0.000 1，提示在常规西药基础上联合中药治疗可以降低心律失常患者的焦虑量表评分，改善焦虑症状，见图5。

图2 偏倚风险评估Fig 2 Bias risk evaluation

图3 中医证候疗效森林图Fig 3 Forest plot of clinical efficacy of traditional Chinese medicine syndrome

图4 心电图疗效森林图Fig 4 Forest plot of electrocardiogram efficacy

2.4.4 抑郁量表评分 共有5 项研究报告了抑郁量表评分变化情况［16，18，19，21，23］。异质性检验I2=71%，P=0.008，使用随机效应模型，结果显示：RR=−0.94，95%CI（−1.34，−0.53），P＜0.000 01，提示在常规西药基础上联合中药治疗可以降低心律失常患者的抑郁量表评分，改善抑郁症状，见图6。

2.4.5 不良反应 共有9 项研究提及不良反应［9，10，12，14，15，17，18，21，22］，其 中5 项 研 究 提 及 未 见 不 良反应［9，14，17，21，22］，余4 项研究提及不良反应主要集中于心率下降（9 例）、恶心呕吐（8 例）、腹痛腹泻（4例）、腹胀便秘（4 例）、血压下降（3 例）、房室传导阻滞（2 例）、眩晕（2 例）、失眠（2 例）等症状，经对症处理或停药后均可缓解［10，12，15，18］。

图5 焦虑量表评分森林图Fig 5 Forest plot of annxiety score

图6 抑郁量表评分森林图Fig 6 Forest plot of score of depression scale

2.4.6 异质性分析 在焦虑、抑郁量表评分的Meta 分析中显示各研究结果间存在较大的异质性，为了积极寻找其异质性来源，将涉及焦虑抑郁量表各项研究的量表种类、样本量、平均年龄、疾病种类和疗程作为自变量进行了亚组分析，在根据年龄是否＜60 岁的亚组分析中发现：（1）焦虑量表中＜60 岁组异质性检验I2=0%，P=0.76；≥60 岁 组 异 质 性 检 验I2=97%，P＜0.00001；（2）抑郁量表中＜60 岁组异质性检验I2=45%，P=0.18；≥60 岁组异质性检验I2=72%，P=0.03。余亚组分析异质性结果未见明显改变。笔者认为焦虑抑郁量表评分的meta 分析中异质性来源可能与心律失常合并焦虑抑郁患者的年龄有关，见图7、8。

图7 焦虑量表−年龄分组亚组分析Fig 7 Subgroup analysis of annxiety-age

图8 抑郁量表-年龄分组亚组分析Fig 8 Subgroup analysis of depression-age

2.4.7 发表偏倚 针对心电图疗效，绘制漏斗图进行偏倚分析，结果显示虽然图形中线附近散点分布较多，但中线左右仍存在部分非对称散点，提示存在发表偏倚的可能，见图9。

图9 心电图疗效漏斗图Fig 9 Funnel chart of electrocardiogram efficacy

3 讨论

随着现代社会的极速发展和生活压力的不断增大，就诊于心内科的患者往往会伴随不同程度的心理障碍，心律失常作为常见、多发的心内科病证之一，其临床诊疗与精神心理因素密切相关。一项纳入8 000 余例受试者的临床研究中发现，就诊于心血管科住院部患者的焦虑和（或）抑郁的患病率为51.0%，其中心律失常合并焦虑或抑郁的发病率分别为39.8%、7.8%［26］。多项研究表明，焦虑抑郁等负性情绪与心律不齐的病情发展及死亡率呈正相关。心律失常能够诱发焦虑抑郁等精神症状的出现，而这些精神症状又可以作为独立危险因素引发和 加 重 心 律 失 常［27，28］。因 此，有 效 防 治 焦 虑 抑郁与心律失常的恶性循环对缩短治疗时间和降低死亡率而言至关重要。目前，临床上仍然是以分而治之的方法作为心律失常合并焦虑抑郁的主要诊疗原则。然而，随着临床实践及科学研究的不断深入发现，以胺碘酮、美托洛尔、普罗帕酮为主的传统抗心律失常药物可能会导致心律失常进一步发展［29］；而以舍曲林、黛力新、佐匹克隆、舒乐安定为主的抗焦虑抑郁类精神药物可能会引发新的心律失常或药物成瘾性等毒副反应，严重影响患者的预后［26］。这提示我们，对于心律失常合并焦虑抑郁而言，探索一个较为全面的诊疗方案迫在眉睫。

中医对心律不齐合并焦虑抑郁的辨证论治有其独到的见解。《素问·五脏生成篇》有云：“诸血者，皆属于心”，是指血液能够通过心的主导来布散、营养周身百骸，故血脉之心受损可导致心失所养，发为心悸、怔忪。《灵枢·邪客》曰“心者，五脏六腑之主也，精神之所舍也”，说明了心在人体精神意识思维活动中的主体作用，神明之心受损则心神不宁，可发为郁病、百合病。“血脉之心”与“神明之心”二者相互依存［30］，双心共病则导致心悸与郁病的同时出现。此次纳入文献中部分研究为储存方便、服用简单的中成药，其中以参松养心胶囊、稳心颗粒、心可舒片为主，余复方制剂多为经验组方或自拟组方，总体治法以活血化瘀、疏肝解郁、养心安神为主。由于诸多临床研究使用药物、评价标准的不同，尚缺乏对中药治疗心律失常合并焦虑抑郁有效性及安全性的系统评价。本研究通过对17 篇中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的临床随机对照试验进行系统评价发现：对比单纯西药，中药联合西药能够有效提高中医证候疗效［RR=1.28（1.19，1.39）］，降低心律失常合并焦虑抑郁患者心律失常的发作次数［RR=1.29（1.21，1.36）］，降低焦虑［RR=−1.44（−2.09，−0.78）］、抑郁量表评分［RR=−0.94（−1.34，−0.53）］，不良反应也更为轻微，并可在短时间内自行缓解，具有良好的应用前景。但焦虑抑郁量表评分的meta 分析提示异质性较高，亚组分析结果提示可能与年龄＜60 岁的人群依从性更高、合并症较少有关。

本研究仍存在一定的局限性：纳入研究均为国内研究，缺乏国外研究，能否外推至国外人群尚不得而知；部分数据不完整及阴性结果未发表的研究未被纳入，可能会导致发表偏倚；纳入研究中大部分为小样本研究，部分研究未提及是否存在不良反应，且随访时间未报告，可能存在一定的信息偏倚；纳入研究大多质量偏低，部分文献未明确随机序列产生的具体方法，未提及是否实施盲法及分配隐藏，可能会影响疗效判断。

综上所述，对比单纯西医常规治疗，中药加用常规西药能安全有效提高心律失常合并焦虑抑郁的中医证候疗效，改善心律失常发作情况，缓解焦虑抑郁情绪，从而提高患者的生活质量。但今后临床研究仍需注意增加样本量，加强随机实施方法、盲法等实验设计，尽可能多的选取研究中心，注重记录临床研究的不良反应，通过提高研究质量，减少各种偏倚风险的产生，为进一步评价中药治疗心律失常合并焦虑抑郁的临床疗效提供科学、客观的循证依据。