李帮涛，庞启明，肖美芳，黄 燕，李虹艾，王 翠，张素丽，张华玲，向 伟，2

（1.海南省妇女儿童医学中心，海南 海口 570206；2.海南医学院国家卫健委热带病防治重点实验室，海南 海口 570206）

热性惊厥是幼儿最常见的惊厥性疾病［1］。热性惊厥的发病率在不同国家、不同地区有所不同，在美国和欧洲7 岁以下的儿童热性惊厥发病率为2%～5%，在日本为6%～9%［2］，而我国不同地区报道的发病率差异较大，波动范围1%～13%［1］。维生素D 参与调控神经细胞生长、调节神经细胞免疫功能。IL‐6 作为一种常见的重要细胞因子，可能通过参与机体的免疫反应进而影响热性惊厥的发生［3］。海南省地处热带季风气候，紫外线光线相对较强，日照时间相对较长，区域特殊。本研究旨在研究海南省儿童血清25‐（OH）D3、IL‐6 水平与儿童热性惊厥发生的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017 年01 月～2022 年10 月就诊于海南省妇女儿童医学中心、确诊为热性惊厥的患儿241 例为热性惊厥组。纳入标准：（1）确诊为热性惊厥，参考《热性惊厥诊断治疗与管理专家共识（2017 实用版）》［4］；（2）患儿监护人签署知情同意书。排除标准：（1）存在其他颅内占位性疾病或严重颅内感染等；（2）合并癫痫；（3）合并电解质紊乱、遗传代谢性疾病等；（4）低出生体重儿或早产儿；（5）临床资料不完整者。其中男性158 例（65.56%），女性83 例（34.44%），男∶女为1.9∶1；年龄4 月10 天～9 岁2月，平均年龄（2.59±1.63）岁。根据临床特征可分为单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥。

选取就诊于海南省妇女儿童医学中心儿童保健科门诊进行健康体检、无不适症状的100 名健康儿童作为对照组。其中男性65 例（65%），女性35例（35%），男∶女为1.8∶1；年龄4 月22 天～6 岁11月，平均年龄（2.68±1.34）岁。

本研究经医院伦理委员会批准并签署家属知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 所有入组儿童进行血清25‐（OH）D3水平、IL‐6 水平测定，并录入年龄、性别、季节等临床信息。

1.2.2 血清25‐（OH）D3测定 采用直接化学发光技术的竞争免疫测试法检测受试者血清25‐（OH）D3水平，25‐（OH）D3试剂盒及配套质控品、标准品均由深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司提供。

1.2.3 血清IL‐6 测定 采用双抗夹心法原理，应用抗原抗体和荧光量子点免疫层析技术，检测人血中IL‐6 的含量。使用深圳市金准生物医学工程有限公司生产的IL‐6 指控品进行质量控制，确保测试结果的有效性和准确性。

1.2.4 分 组 及 分 析 儿 童 血 清25‐（OH）D3≤ 12.5 nmol/L 为维生素D 严重缺乏，12.5 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 37.5 nmol/L 为维生素D 缺乏，37.5 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 50 nmol/L 为 维 生 素D 不足，50 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 250 nmol/L 为适宜维 生 素D 水 平，250 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 375 nmol/L 为维生素D 过量，25‐（OH）D3>375 nmol/L为维生素D 中毒［5］。本研究无维生素D 过量和维生素D 中毒的病例。对热性惊厥儿童血清25‐（OH）D3与IL‐6 水平进行多角度分析。

1.3 统计学处理

应用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两样本t检验，多组间比较采用方差分析。非正态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Kruskal‐Wallis 秩和检验。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

共纳入341 例研究对象，其中热性惊厥组患儿241 例，其中 男性158 例、女性83 例，年龄（2.59±1.63）岁；健康对照组儿童100 名，其中男性65 名、女性35 名，年龄（2.68±1.34）岁；两组性别、年龄的差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

表1 热性惊厥组与健康对照组一般资料及血清25-（OH）D3、IL-6 水平比较Tab 1 General information and comparison of serum 25- （OH）D3 and IL-6 levels between the febrile convulsion group and the healthy control group

2.2 热性惊厥组和健康对照组血清25‐（OH）D3、IL‐6 水平比较

热性惊厥组和健康对照组的血清25‐（OH）D3值呈正态分布，热性惊厥组和健康对照组的血清25‐（OH）D3均值分别为（78.77±20.37）nmol/L 与（96.55±29.74）nmol/L，热性惊厥组血清25‐（OH）D3水平明显低于健康对照组，两组的差异具有统计学意义（t=−6.359，P<0.001）。而血清IL‐6 水平均呈偏态分布，热性惊厥组与健康对照组的血清IL‐6 水 平 描 述 为0.520 0（0.065 0，2.480）ng/mL 与0.002 0（0.002 0，0.002 5）ng/mL，热性惊厥组血清IL‐6 水平明显高于健康对照组，两组的差异具有统计学意义（Z=−14.291，P<0.001），见表1。

进一步比较热性惊厥组儿童血清25‐（OH）D3水平、IL‐6 水平在不同性别间的差异无统计学意义（t=0.320，P>0.05；Z=−0.558，P>0.05）；健康对照组儿童血清25‐（OH）D3水平、IL‐6 水平在不同性别间的差异无统计学意义（t=0.258，P>0.05；Z=−0.472，P>0.05），见表2。

表2 不同性别热性惊厥儿童与健康对照组血清25-（OH）D3、IL-6 水平情况比较Tab 2 Comparison of serum 25-（OH）D3 and IL-6 levels between children with febrile convulsion and healthy control groups in differ-ent gender

2.3 不同程度的热性惊厥儿童与血清25‐（OH）D3、IL‐6 水平比较

热性惊厥儿童分为单纯性热性惊厥176 例和复杂性热性惊厥65 例。复杂性热性惊厥儿童血清25‐（OH）D3水平明显低于单纯性热性惊厥儿童，两组的差异具有统计学意义（t=6.612，P<0.05）。复杂性热性惊厥儿童IL‐6 水平明显高于单纯性热性惊厥儿童，两组的差异具有统计学意义（Z=−10.151，P<0.001），见表3。相关性分析显示，血清25‐（OH）D3水 平 与 热 性 惊 厥 呈 负 相 关（γ=−0.393，P<0.05）；而血清IL‐6 水与其呈正相关（γs=0.328，P<0.05）。

表3 不同严重程度的热性惊厥组儿童血清25-（OH）D3、IL-6 水平情况比较Tab 3 Comparison of serum 25- （OH）D3 and IL-6 levels in children with febrile convulsion of different severity levels

进一步比较复杂性热性惊厥和单纯性热性惊厥两个亚组的25‐（OH）D3水平和IL‐6 水平在不同性别间的差异无统计学意义，见表4。

表4 不同性别的热性惊厥儿童血清25-（OH）D3和IL-6 水平情况比较Tab 4 Comparison of serum 25- （OH）D3 and IL-6 levels in children with febrile convulsion of different gender

表5 不同血清25-（OH）D3水平与热性惊厥严重程度的比较Tab 5 Comparison of different serum 25-（OH）D3 levels and severity of febrile convulsion

2.4 不同水平的血清25‐（OH）D3 与热性惊厥严重程度的比较

根据血清25‐（OH）D3水平，将热性惊厥儿童分为维生素D 非缺乏组、维生素D 缺乏组和维生素D不足组。维生素D 非缺乏组有209 例，其中单纯性热性惊厥儿童165 例，复杂性热性惊厥44 例，25‐（OH）D3水平的均值为（84.37±15.42）nmol/L；维生素D 缺乏组有25 例，其中单纯性热性惊厥儿童10 例，复杂性热性惊厥15 例，25‐（OH）D3水平的均值为（44.39±3.69）nmol/L；维生素D 不足组有7例，其中单纯性热性惊厥儿童1 例，复杂性热性惊厥6 例，25‐（OH）D3水平的均值为（34.50±3.66）nmol/L。3 组患儿血清25‐（OH）D3水平差异有统计学意义（F=118.96，P<0.001）；热性惊厥的严重程度在血清25‐（OH）D3水平上的差异有统计学意义（χ2=29.83，P<0.001），见表3。

2.5 不同季节血清25‐（OH）D3与热性惊厥的比较

根据热性惊厥儿童就诊的时间分为春季、夏季、秋季及冬季4 个组，25‐（OH）D3水平在春季和冬季相对较低，夏季和秋季相对较高，但4 组血清25‐（OH）D3水平的差异无统计学意义（F=0.547，P>0.05），见表6。

表6 241 例热性惊厥儿童不同季节血清25-（OH）D3水平的比较分析Tab 6 Comparative analysis of serum 25-（OH）D3 levels in 241 children with febrile convulsion during different seasons

3 讨 论

热性惊厥发病机制复杂且仍不明确，主要系患儿脑发育未完全成熟、髓鞘形成不完善、遗传易感性及发热等多方面因素相互作用所致［6］。目前越来越多的证据支持免疫和炎症过程参与惊厥发作的发病机制［3］。

维生素D 是一种脂溶性维生素，人体所需的维生素D 主要通过紫外线照射皮肤内的7‐脱氢胆固醇而合成，极少数能从食物中获得。儿童由于生长速度快、阳光暴露不足等原因成为维生素D 缺乏和不足的高危人群。李娈娈等对我国1 531 例7 岁以下的儿童进行维生素D 营养现状分析，发现儿童维生素D 缺乏和不足问题普遍，年龄、阳光暴露程度、维生素D 补充和婴幼儿配方摄入等因素均可影响维生素D 营养状况［7］。刘捷等［8］对天津市3 030 例婴幼儿进行维生素D 营养状况分析，发现天津3 岁以下 婴 幼 儿25‐（OH）D3缺 乏 率 为36.6%（1 109/3 030）。Yang 等［9］开展中国多地区横断面研究，共有18 个省份的825 家医院的460 537 名儿童参与这项研究，数据显示维生素D 缺乏、不足和充足的患病率分别为6.69%、15.92%和77.39%。而Li 等［10］开展海南省儿童血清25‐（OH）D3水平的多中心研究，发现14%（1 435/10 262）存在维生素D 缺乏。最初报道维生素D 具有抗惊厥性质是在1974 年［11］。神经元和神经胶质细胞中都表达维生素D 代谢酶1α‐羟化酶和维生素D 受体，进一步说明维生素D 在神经系统中有重要生物学作用［12］。在本研究中，热性惊厥组血清25‐（OH）D3水平较健康对照组明显降低，说明25‐（OH）D3与儿童热性惊厥具有关联性，这与既往的研究结果是相符的。Bhat 等［13］发现维生素D 缺乏与单纯性热性惊厥显着相关，且与复发呈负相关。丁可军等［14］发现安徽省郎溪县小儿热性惊厥的发生和维生素D 缺乏存在关联性。贺锦华等［15］对167 例热性惊厥患儿血清25‐羟基维生素D 进行多维度分析，发现四川省泸州地区儿童热性惊厥的发生与维生素D 缺乏密切相关，并建议儿童在各年龄阶段补充维生素D，可能有助于预防热性惊厥的发生。另外，进一步分析显示复杂性热性惊厥儿童血清25‐（OH）D3水平明显低于单纯性热性惊厥儿童，两组的差异具有统计学意义。说明热性惊厥的严重程度在血清25‐（OH）D3水平上的差异有统计学意义。血清25‐（OH）D3水平可因季节差异而不同，Li 等［10］报道海南省10 262 名健康儿童的血清25‐（OH）D3水平达（94.64±49.99）nmol/L。其中，春季组2 086 名儿童的血清25‐（OH）D3水平达（96.56±45.76）nmol/L，夏季组2 877 名儿童的血清25‐（OH）D3水平达（96.85±52.23）nmol/L，秋季组2 917 名儿童的血清25‐（OH）D3水平达（94.53±50.40）nmol/L，冬 季 组2 382 名 儿 童 的 血 清25‐（OH）D3水平达（90.14±50.03）nmol/L。海南省儿童冬季的血清25‐（OH）D3水平明显低于其他三个季节，海南地处热带季风气候，每年3 月、7 月和10 月紫外线光线最强，而冬季维生素D 低与日照时间较短、皮肤阳光暴露不足、紫外线辐射减弱、儿童的户外活动少、厚重衣服多等有关。本研究中热性惊厥儿童的血清25（OH）D3水平在春季和冬季相对较低，夏季和秋季相对较高，但并无统计学差异。

IL‐6 是一种重要的细胞因子，具有双重神经保护和神经元兴奋毒性作用，既可作为促炎因子引起热性惊厥患者脑损伤，增加惊厥敏感性，又可抗凋亡，起修复神经元的作用［3，16］。本研究发现热性惊厥组血清IL‐6 水平明显高于健康对照组，两组的差异具有统计学意义。同样地，复杂性热性惊厥儿童IL‐6 水平高于单纯性热性惊厥儿童，两组的差异具有统计学意义。叶晓敏等［17］探讨血清IL‐4、IL‐6、IL‐10、TNF‐α 表达水平与热性惊厥发病的关系，发现IL‐4、IL‐6、IL‐10 及TNF‐α 在热性惊厥患儿表达明显升高，且IL‐6 是复杂性热性惊厥发生的危险因素。

总之，热性惊厥患儿血清25‐（OH）D3是显着下降的，而IL‐6 水平是显着升高的，并且与热性惊厥的严重程度有一定关系，从某种意义上说明25‐（OH）D3和IL‐6 可能参与热性惊厥的发生过程。而二肽基肽酶4（DPP4）可能参与调节IL‐6 等细胞因子的水平，诱导热性惊厥的发生、发展，是热性惊厥中神经炎症的重要调节因子。DPP4 及IL‐6 基因和蛋白在动物及临床水平具有高表达模式，与热性惊 厥 密 切 联 系［18］。DPP4 特 异 性 酶 抑 制 剂（DPP4‐Is）西格列汀可明显减轻热性惊厥大鼠惊厥发作的严重程度，抑制DPP4 后，热诱导的星形细胞受到抑制；西格列汀显着降低炎性细胞因子IL‐1β、TNF‐α 和IL‐6 的 水 平［19］。低 维 生 素D 水 平 和 高DPP4 活性之间存在关联，维生素D 水平与DPP4‐Is治疗的持续时间呈正相关［20］。因此，DPP4 是否通过调节维生素D 和IL‐6 共同参与热性惊厥的发病机制，DPP4‐Is 是否可能成为热性惊厥治疗的一个可行选择，值得深入研究。

本研究综合探讨了25‐（OH）D3、IL‐6 与儿童热性惊厥的关系，丰富了热性惊厥发病机制的研究内容。研究中儿童群体均来自海南省，海南省具有独特的地理位置和气候条件，存在一定的区域特殊性，对开展全国热性惊厥与维生素D 的多中心研究具有重要的参考价值。但本研究也存在不足之处，本研究为单中心研究，复杂性热性惊厥与健康对照组的样本量不够大，研究结果可能有一定的偏倚，后期需要大样本进一步证实其关系。

综上所述，热性惊厥的发生与血清25‐（OH）D3与IL‐6 的水平存在关联性，25‐（OH）D3与IL‐6 可能参与热性惊厥的发病机制。因此，对有癫痫发作家族史、有热性惊厥病史的儿童需定期监测血清25‐（OH）D3水平、合理补充维生素D。