孙建业，秦伟涛

（1.黑龙江省同江市人民医院内科，黑龙江同江 156400；2.黑龙江省双鸭山市消防支队卫生队，黑龙江双鸭山 155100）

血液灌流（hem perfusion，HP）是利用活性炭或树脂将血液中的有害物质吸附，是治疗药物或毒物急性中毒迅速、有效的血液净化方法之一。血液灌流进行时血液主要在体外循环中进行，抗凝不充分，常会发生血液凝固，导致不能回血、失血、固体堵塞、气体栓塞等时常发生，如果抗凝过度，则易导致广泛性出血。如何防治凝血，又不导致抗凝过度，在临床治疗中是一个难题。因此合理的使用抗凝剂是非常重要的，目前使用广泛的抗凝剂是肝素。

1 肝素的分类及特点

1.1 肝素（UFH）

肝素是一种存在于哺乳动物组织中的带强负电荷的硫酸黏多糖，分子量为6000～25000道尔顿，能干扰血凝过程的许多环节，临床常用的为普通肝素。其优点为：①起效快，能静脉注射给药；②代谢快，血液浓度易于监测；③有相应的拮抗剂，出血可以补救。缺点有：①对血小板功能和血管通透性有影响，容易导致出血，需要监测凝血时间；②有效剂量区间狭窄，生物利用度不高，为15%～20%；③可以导致血小板减少。

1.2 低分子肝素（LMWH）

低分子肝素是非片段肝素通过硝酸高碘酸氧化及酶解等方法而获得，分子量为4000～8000道尔顿，抑制第Xa因子，而对凝血酶的抑制作用降低。其主要特点是：①抗血栓的活性增强；②血小板凝集作用降低，不引起血小板减少；③量效关系明确，生物利用度高，可达95%；④血浆半衰期是普通肝素的4～5倍，安全性高，使用方便。

2 肝素的抗凝原理

肝素的抗凝活性与分子量大小有关。肝素在消化道可以被灭活，口服无效。静脉注射肝素可迅速产生抗凝作用，半衰期在30～120 min，在肝脏灭活，通过肾脏排出。主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa凝血因子的抑制达到抗凝作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白，中和组织凝血活素（因子Ⅲ），抑制血小板的聚集和释放，达到抗凝目的。低分子肝素的主要作用特点是抑制第Xa因子，对凝血酶的抑制作用降低，抗血栓的活性增强，血小板凝集作用降低，不引起血小板减少。

3 肝素在血液灌流中的应用

3.1 体外肝素化

用于有出血倾向的患者，不给首次剂量肝素。灌流开始时从肝素泵持续地注入适量肝素，并自静脉端不断地注入鱼精蛋白以中和肝素。鱼精蛋白主要是由精氨酸组成的多价阳离子物质，通过其氨基与肝素的硫酸基结合，分离肝素和凝血酶复合物，从而中和肝素，1 ml硫酸或盐酸鱼精蛋白相当于100抗肝素单位，使用鱼精蛋白时要注意有2%～4%的人易发生过敏反应，临床反应为潮红、皮疹、支气管痉挛、低血压、心动过缓，因此使用时要严密观察。体外肝素化每小时注入肝素量可参考以下公式：

肝素量（U/h）=0.375×QB×60

QB=血流量（ml/min） 60=60 min

3.1.1 先做体外中和试验，即预测出用多少毫克鱼精蛋白可以中和1 mg肝素。一般肝素：鱼精蛋白=1.0:0.87～1.2。

3.1.2 静注鱼精蛋白要慢，小于500 U/min。否则可引起呼吸抑制或过敏反应，甚至休克。

3.1.3 肝素-鱼精蛋白复合物是一种不稳定的结合，由于血浆中蛋白酶的作用，鱼精蛋白的分解速度比肝素快，因此在肝素-鱼精蛋白复合物分解后会出现肝素再抗凝及出血现象，此称为反跳现象要引起重视。

3.2 小剂量肝素化

适用于轻度出血或有心包炎的患者，首次肝素剂量为1～1.5 mg/kg，全血部分凝血活酶时间（Whole blood partial thromboplastin time，WBPTT）、全血活化凝血时间（activated clotting time，ACT）应比基础值延长40%，以后追加肝素5～7 mg/h。

3.3 全身肝素化

适用于无出血倾向的患者。首次肝素剂量为1.5～3.0 mg/kg。追加8～15 mg/h。一般不需要监测，如有特殊需要可检测WBPTT，其延长不应>对照的2倍，床边调整剂量可用ACT。

4 肝素抗凝的监测

为防止肝素加重患者的出血倾向，常应用下列指标监测肝素的抗凝作用。

4.1 全血部分凝血活酶时间

正常值为60～85 s。取0.4 ml血样加入0.2 ml肌动蛋白FS试剂以加速凝血过程。将此混合物置入37℃保温器中30 s，然后5 s倾斜1次，试验直到血液凝集。

4.2 活化凝血时间

正常值为120～150 s。ACT与WBPTT试验操作相似，但使用硅藻土来加速凝血过程，其重复性低于WBPTT，尤其在血肝素水平较低时。

4.3 试管凝血时间（Lee-white clotting time，LWCT）

正常值为4～8 min。此试验在温室下进行，将0.4 ml血液加入玻璃试管内，每30秒反转1次，直至血液凝集，此方法重复性差。

5 肝素相关并发症

5.1 出血

肝素使用不当可造成出血，尤其用在高危出血的患者时，其出血率为10%～30%，应用肝素出血时，可用鱼精蛋白中和，用1 mg鱼精蛋白中和1 mg肝素，一般静脉注射不宜超过50 mg，有过敏体质可先试用1～5 mg。

5.2 血小板减少

肝素相关性抗体形成，有两种类型的肝素相关性血小板减少（HAT）。Ⅰ型HAT，血小板数量减少的发生为时间和剂量依赖方式，与肝素量的大小相关。2型HAT，是抗肝素-血小板因子4复合物IgG抗体形成所致，多由来自牛的肝素引起，来自猪的肝素较少引起。

5.3 血脂异常

肝素激活脂蛋白脂肪酶，使血清三酰甘油的浓度增加。高密度脂蛋白胆固醇水平降低也与肝素使用有关。当用低分子肝素后，上述脂质异常可能有改善。

5.4 高血钾症

肝素相关的高血钾症，是由肝素引起的醛固酮抑制导致的。有报道提示改用低分子肝素可以改善醛固酮/血浆肾素活性比，并轻度改善透析患者高钾血症。

5.5 骨质疏松

肝素引起骨质疏松的机制可能是多因素的，发病机制尚不十分清楚，有待证实。最重要的因素可能是肝素引起从肠吸收钙不足所致的1，25（OH）D水平降低，即使在饮食中钙的供给是正常的情况下亦是如此。但如果在饮食中缺少维生素D，骨吸收的危险必定大大增加。肝素是一种对各种酶反应较强的抑制剂，通过对酶系统的作用，可降低骨胶原合成和维生素D的活性以及对甲状旁腺激素作用而引起骨的环磷酸腺增加等。

5.6 皮肤瘙痒

肝素局部皮下注射时可导致皮肤瘙痒，据推测肝素可能是透析中瘙痒和其他变态反应的原理。

7 小结

普通肝素是血液净化中最常见的抗凝剂，但因抗凝效果欠稳定，易导致凝血和出血监测WBPTT和ACT较为繁琐，个体差异较大。低分子肝素抗凝时间长，稳定，不增加出血的危险，对血小板无影响，可按体重给药，不需根据WBPTT和ACT调整剂量，一般不需实验室监测，生物利用度高，使用方便，在血液灌流中更利于应用。

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