张澍
（阜外心血管病医院，北京 100037）
华法林抗凝治疗是目前仍然是预防心房颤动 （房颤）患者发生缺血性脑卒中唯一有效的、不可取代的药物，也是房颤治疗的重要策略之一。20世纪80年代后期至90年代初，国外相继开始了大规模、随机对照的临床试验，以评价对房颤患者用华法林抗凝治疗预防缺血性脑卒中的作用。5个临床试验（AFASAK[1]、SPAF[2]、BAATAF[3]、SPINAF[4]、CAFA[5]）的荟萃分析结果显示，脑卒中发生的危险因素为年龄、高血压、既往短暂性脑缺血发作（TIA）和脑卒中史以及糖尿病。华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68%、死亡率下降33%、复合终点事件（脑卒中、体循环栓塞和死亡）的发生率下降48%。阿司匹林使房颤患者脑卒中的发生率降低36%。严重出血的发生率在安慰剂组、阿司匹林组及华法林组分别为1.0%、1.0%和1.3%，三组之间无统计学差异[1]。其结果表明华法林抗凝治疗能使非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率明显降低，但严重出血并发症的发生未见明显增加；由此确立了华法林抗凝治疗的重要性。
1 老年患者使用华法林抗凝治疗的争议
尽管华法林抗凝治疗的效果已勿庸置疑，但临床上仍有许多有抗凝适应证的患者未服用华法林治疗，在老年人中尤其明显。有研究表明出院时高龄房颤患者一半左右有禁忌或担心出血风险不能应用华法林[6-7]。因为华法林抗凝治疗是“双刃剑”，在预防血栓栓塞的同时，又增加了出血的风险，高龄患者中出血风险明显增加。在2003年AHA/ACC关于华法林治疗的指南中指出，年龄＞65岁，中风、胃肠道出血史，肾功能不全或贫血的患者发生大出血的风险高，老年患者即使控制了抗凝强度也易发生出血[8]。20世纪90年代的SPAF II研究[9]表明对于75岁以上的患者其缺血性中风的发生率明显高于75岁以下者，用华法林治疗比用阿司匹林治疗更有效，但其裨益可能被较高的出血发生率所抵消，此时应权衡利弊。2007年发表在Circulation杂志上的一篇文章，更是引起人们对高龄患者接受华法林治疗后出血的顾虑。该研究表明应用华法林第1年，80岁以上患者大出血率为13.1%、80岁以下患者为4.7%，大出血包括致死性出血、需要住院输注红细胞的出血及涉及关键部位的出血（颅内、腹膜后、脊柱内、眼内、心包及关节内等）[10]。而同期发表的述评文章则更以耸人耳目的题目出现：“Bleeding while starting anticoagulation for thromboembolism prophylaxis in elderly patients with Atrial fibrillation from bad to worse”[11]。 一时间，学术界疑云密布、争论纷纷。高龄房颤患者的抗凝治疗何去何从的问题使本来就不乐观的华法林抗凝治疗前景更加举步维艰。当然，也有不同的研究结果和观点，2007年发表在Lancet杂志上的BAFTA研究[12]，对年龄≥75岁的患者随机分为华法林治疗（INR在2～3）及阿司匹林治疗（325 mg/d），研究结果表明对于75岁以上的患者，华法林抗凝治疗预防血栓栓塞事件的效果明显优于阿司匹林，而大出血的风险无明显增高。因此，高龄患者的华法林抗凝治疗目前仍是一个挑战。
2 中国房颤抗凝治疗的现状
而在中国，房颤抗凝治疗的现状则更加不乐观。胡大一教授等[13]对全国18家医院病例对照研究，发现我国房颤脑卒中的患病率为24.8%。马长生等[14]对北京地区非瓣膜性房颤脑卒中研究，缺血性脑卒中发生率为5.3%/年，与欧美相近。中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查中，住院患者华法林抗凝治疗率仅为6.6%，58%使用阿司匹林 （大多为小剂量），35%的患者未用任何预防血栓栓塞药物[15]。胡大一等[16进行的全国人群流行病学调查发现，我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未用。而在用华法林治疗的患者中，多数未系统监测INR，或INR保持在无效的低水平（1.3～1.5）。因此我国房颤抗凝治疗中存在的问题主要是对血栓栓塞的预防力度不够，一方面由于国内尚无适合中国人的抗凝强度即INR范围，临床医生对抗凝引起的出血并发症有顾虑。另一方面是医生和患者均未重视房颤后发生血栓栓塞事件的严重性。许多医生对有高危因素的房颤患者，不用INR监测指导下的华法林抗凝治疗，而以小剂量阿司匹林代替，不能有效减少血栓栓塞并发症；有鉴于此，国内也开展了相关研究。由胡大一教授牵头在国内进行了房颤抗凝研究[17]，以观察华法林对非瓣膜病心房颤动(房颤)患者抗凝治疗的有效性和安全性，在18个中心进行阿司匹林 (150～160 mg/d)与调整剂量华法林组随机对照研究，共335例患者随机服用华法林，随访2～24个月(中位数19个月)。共进行INR测定3 482人次，其中2 378次INR(占68.3%)维持在2.0～3.0。得出以下结论：中国人非瓣膜病房颤患者应用华法林抗凝INR维持在2.0～3.0是安全有效的,但应避免INR＞3.0，以最大限度地减少出血并发症,尤其应严密监测高龄、合并心力衰竭和肾功能异常的患者。
3 INR值与房颤患者脑卒中的药物治疗安全性
在预防房颤患者脑卒中的治疗中，如何选择适合的药物、确定抗凝治疗的裨益和风险是非常重要的。在欧美进行的临床试验中所用的INR值多数为2.0～3.5，但日本非瓣膜性房颤血栓栓塞二级预防试验结果显示在老年患者中，低强度抗凝治疗（INR值在1.5～2.1）较常规强度抗凝治疗（2.2～3.5）更安全。另有学者研究显示INR值≤1.59缺血事件明显增加，INR值≥2.60严重出血事件明显增加，在老年人中尤甚。因此ACC/AHA/ESC制定的非瓣膜性房颤抗凝治疗指南（2006）[18]建议，非瓣膜性房颤患者，INR 控制在 1.6～3.0是安全有效的。多数75岁以下房颤患者血栓栓塞事件的一级预防和二级预防，INR建议在2.5（2.0～3.0）；75岁以上出血高危患者血栓栓塞事件的一级预防，INR在2.0（1.6~2.5）是合理的。INR在3.5～4.0，颅内出血的危险增加，而血栓栓塞事件的发生率并没有比INR2.0～3.0时低。
4 我国华法林抗凝治疗进一步的临床试验
亚洲人华法林肝脏代谢酶活性与西方人存在较大差异，因此剂量应调低。日本非瓣膜性房颤抗凝治疗指南中建议INR为1.6～2.6，那么我国的情况又如何呢？国家“十五”攻关期间，由阜外心血管病医院牵头进行了“非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞的研究”，该研究为前瞻性、随机分组的临床试验，比较标准强度的华法林（INR2.1～2.5）抗凝组、低强度华法林抗凝组（INR1.6～2.0）和阿司匹林组（200 mg/d）预防血栓栓塞的效果以及出血并发症。旨在评价预防性抗凝治疗对于非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件的预防效果及出血并发症的发生率，并探讨适于中国人体质的抗凝强度，即合适的INR范围。研究结果显示，华法林抗凝治疗（INR在1.6～2.5）是有效而安全的，其抗凝效果明显优于阿司匹林200 mg/d，华法林低抗凝强度和标准抗凝强度比较，血栓栓塞事件的发生率两组之间未发现统计学差异，但由于病例数受限，需要扩大样本量，开展进一步的临床试验以证实低抗凝强度华法林抗凝效果（INR1.6～2.0）不差于标准强度（INR2.1～2.5）。 在整个治疗过程中，华法林低抗强度凝组INR监测及服药的顺从性以及INR在目标范围的比例均优于华法林标准强度抗凝组。至少通过本研究可得出以下结论：INR在1.6～2.5范围的华法林抗凝治疗是有效安全的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林。
[1]Petersen P,Boysen G,Godtfredsen J,et al.Placebo-controlled，randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation.The copenhagen AFASAK study[J].Lancet,1989,1:175-179.
[2]Stroke prevention in atrial fibrillation investigators.Stroke prevention in atrial fibrillation study final results[J].Circulation 1991,84:527-539.
[3]The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators.The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation[J].N Engl JMed,1990,323:1505-1511.
[4]Ezekowitz MD，Bridgers SL，James KE，et al.Wafarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation[J].N Engl J Med,1992,327:1406-12.
[5]Connolly SJ，Laupacis A，et al.Canadian atrial fibrillation anticoagulation(CAFA)study[J].JAM Coll Cardiol,1991,18:349-355.
[6]Waldo AL,Becker RC,Tapson VF,et al.NABOR Steering Committee.Hospitalized patients with atrial fibrillation and a high risk of stroke are not being provided with adequate anticoagulation(CAFA)study[J].J Am Coll Cardiol,2005,461729-1736.
[7]Somerfield J,Barber PA,Anderson NE et al.Not all patients with atrial fibrillation-associated ischemic stroke can be started on anticoagulant therapy[J].Stroke,2006,37:1217-1220.
[8]American Heart Association.American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy[J].JACC,2003,41:1633-1652.
[9]Stroke prevention in atrial fibrillation investigators.Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism inatrial fibrillation.Stroke prevention in atrial fibrillation II study[J].Lancet,1994,343:687-691.
[10]Hylek EM,Evans-Molina C,Shea C,et al.Major hemorrhage and tolerability of wafarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation[J].Circulation,2007,115:2689-2696.
[11]Wyse DG..Bleeding While starting anticoagulation for thromboembolism prophylaxis in elderly patients with atrial fibrillation from bad to worse[J].Circulation,2007,115:2684-2686.
[12]Mant J,Fletcher K,Roalfe A.Wafarin versus aspirin for stroke prevention in an eldly community population with atrial fibrillation(the Birmingham atrial fibrillation treatment of the aged study,BAFTA):a randomised controlled trial[J].Lancet,2007,370:493-503.
[13]胡大一,孙艺红,周自强,等.中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究[J].中华内科杂志,2003,42(3):157-161.
[14]马长生,周玉杰,马煜,等.北京地区非瓣膜性房颤病人缺血性脑卒中的发生率及影响因素的随访研究[J].中华心血管病杂志,2002,30(3):165－167.
[15]戚文航 .中国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查[J].中华心血管学杂志,2003,31(12):913-916.
[16]周自强,胡大一,陈捷,等.中国心房颤动现状的流行病学调查 中华内科杂志,2003,43(7):491-494.
[17]心房颤动抗栓研究协作组.华法林对非瓣膜病心房颤动抗栓的安全性和有效性研究[J].中华内科杂志,2006,45(10):800-803.
[18]ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation-Executive Summary.A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing committee to revise the 2001 cuidelines for the management of patients with atrial fibrillation)[J].Circulation,2006,114:700-752.
