应 亮 邱 丰
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海 200127
血脂异常是器官移植术后的常见并发症，其发生率在心脏移植受者中超过80%，在肾移植受者中为60%～70%，肝移植受者中约为45%[1-2]。器官移植受者中出现异常的脂肪种类比例并不相同；如心脏移植术后低密度脂蛋白（LDL）增加和三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白（HDL）降低较为常见。与移植术前相比，总胆固醇水平的增加幅度显着，在重症患者中尤其如此，并且如果不加以治疗还可能升得更高，尤其是在移植术后最初的3～6个月[2]。人们注意到在移植术后1年内这一增加最为显着。
血脂异常的后果是血管硬化，一项7年移植后研究表明肾移植物衰竭与血脂异常有关[3]。肾移植术后血脂异常的现象非常常见，除了普通人群共有的发病诱因外，肾移植受者血脂异常往往具有年龄较正常人提前、原因复杂，危险因素多等，其中，免疫抑制剂对肾移植受者血脂代谢有影响，已经成为公认的事实。而当一组血脂异常，包括三酰甘油升高、HDL降低和小颗粒LDL颗粒增多时，很容易致动脉粥样硬化，从而导致得冠心病的危险系数大大增加。
据报道，在移植患者中，能够导致血脂异常的风险因素有年龄、蛋白尿、肥胖、抗高血压治疗、强的松用量、移植术前高脂血症、CsA治疗、男性、肾功能不全、糖尿病和西罗莫司等[4]。但是其中皮质类固醇激素的累积剂量作用最为明显。皮质类固醇激素和CsA联合治疗时，致病风险比单独用药时增加[5]。对肝、肾移植受者的研究显示FK506治疗时血脂异常的风险降低[6]。同时发现西罗莫司与血三酰甘油和胆固醇水平的显着升高有关[7]。相反，MMF是所有免疫抑制剂中唯一对血脂没有不良影响的药物，本文就目前最常应用的免疫抑制剂对移植术后血脂异常的研究作一综述。
1 皮质类固醇激素
致血脂异常的作用机制：皮质类固醇激素所致血脂异常与体重增加有关，因为这可以引起胰岛素抵抗、肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）增加、总胆固醇和三酰甘油水平增高[8]。皮质类固醇激素免疫抑制治疗时，VLDL、总胆固醇和三酰甘油增高和HDL水平下降是一系列皮质类固醇激素作用的结果：乙酰辅酶A羧化酶活性和自由脂肪酸合成增加、肝脏合成VLDL增加、LDL受体活性下调、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶活性增加和脂蛋白脂酶的抑制[9]。
由于移植术后，皮质类固醇激素免疫抑制治疗和高脂血症之间存在较强的联系，人们对各种激素治疗方案，包括隔日用药、早期停药和无激素维持治疗进行了评估。有学者经小样本研究得出结论，血脂水平异常在移植术后恢复正常，可能与激素隔日治疗有关[10]。另有研究发现随机接受激素隔日治疗的患者，与激素每日治疗的患者相比较，血三酰甘油和胆固醇水平均显着下降[11]。但是，激素隔日治疗对其他后续变量（如排斥、心血管疾病、死亡）的影响目前尚未见完整报道。在接受CsA和硫唑嘌呤（AZA）治疗的肾移植患者中，停用强的松与总胆固醇和LDL的显着下降有关，同时也有HDL的显着下降，提示可能并不降低血脂异常所致心血管风险。
有报道对肾脏移植术后使用激素与否的维持治疗作评估，为期五年的观察发现，与仅接受CsA和AZA治疗的患者相比，接受包括激素的免疫抑制治疗（激素+CsA+AZA）患者均有平均血压的增高，总胆固醇水平也显着增高[12-13]。尽管有这些差异，在三联治疗中，激素相关的发病率较低。其他研究发现，在接受激素维持治疗的肾移植患者中，LDL和总胆固醇水平增加的绝对值要比不用激素的患者显着；但是，更重要的是移植术前血脂数值与术前水平相关[14]。
2 环孢霉素
导致血脂异常的机制：CsA抑制胆固醇合成胆汁酸和胆固醇肠道转运，CsA与LDL受体的结合从而降低LDL水平，使用肝素后溶脂活性显着下降、肝脏脂酶活性增加和脂蛋白活性下降从而引起LDL和VLDL清除减少[15]。由于没有CsA的特异性细胞受体，CsA通过含CsA的LDL胆固醇颗粒与LDL受体结合可能是CsA细胞摄取的机制[16]。较低的胆固醇水平增加了LDL胆固醇包裹CsA的水平，表达LDL受体的细胞对其摄入增加。人们认为，CsA细胞内浓度增加能干扰各类细胞内DNA和RNA合成，从而引起不良反应。CsA还可能对血浆LDL有预氧化作用，这可能会增加冠状血管疾病的风险，包括移植患者中加速的血管硬化。发现在肾移植受体中，LDL胆固醇包裹CsA的浓度与LDL胆固醇的易氧化特性有关；也就是说，CsA浓度增高与LDL胆固醇的易氧化特性有关[17]。
CsA同样显示与移植术后血脂异常有关。多项研究对包括CsA的免疫抑制治疗方案评估，结果各异[18]。有人报道使用包含CsA的免疫抑制治疗时，血脂异常的幅度不如使用强的松和AZA治疗方案时大[19]。但是，在一项通过调整CsA血浓度来消除CsA剂量影响的研究中，发现CsA免疫抑制治疗组血清胆固醇和三酰甘油水平较高，CsA对总胆固醇、LDL和三酰甘油水平有独立的负面作用[20]。CsA单独治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化也显示出对血脂的不良效应。发现CsA单独治疗2个月之内，与安慰剂组相比，血清胆固醇和LDL水平显着增高。停药后这一作用可以发生逆转[21]。
3 他克莫司
他克莫司又称Fk506，Fk506与皮质类固醇激素联合治疗也与总胆固醇和三酰甘油水平有关[22]。移植前血清中血脂水平在正常范围的肝移植患者，接受FK506、皮质类固醇激素治疗组和皮质类固醇激素+CsA+AZA三联治疗组，均可以观察到总胆固醇和三酰甘油水平显着增高，LDL增高[23]。另一项对肝移植受体的研究发现，FK506治疗组的血脂参数与移植术前相比无显着差异，与CsA资料组相比显着降低。该差异可能与CsA组中激素剂量明显高于FK506组相关[24]。因为，在肾移植患者中，FK506对LDL胆固醇氧化能力的影响与较低的血CsA浓度的影响相似[25]。
分析免疫抑制治疗对肾移植受者血脂的影响，发现不同人种FK506治疗患者的血脂参数无显着差异。与CsA治疗组相比，FK506治疗1年后，患者总胆固醇和LDL水平显着降低，这一结果与人种无关。在非裔美国人中，与CsA治疗组相比，FK506治疗组的三酰甘油水平显着降低。停用CsA、转用FK506治疗肾移植患者，血脂参数显着降低[24]。
4 西罗莫司
西罗莫司是三烯大环内酯抗真菌抗生素，此外还有抗癌的作用，经过几十年的发展，西罗莫司被开发为临床上用于治疗器官移植的抗排斥药物，其免疫抑制作用比环孢素要强很多，是肾毒性最低的免疫抑制剂，而且，最近还有人把它作为基因药物进行开发。最近研究表明，在接受西罗莫司治疗的肾移植患者中，发现有高三酰甘油和高胆固醇血症[26]。在一项含11例患者的预实验中，发现西罗莫司引起三酰甘油和胆固醇水平的增高。随着西罗莫司剂量的降低或停用，血三酰甘油和胆固醇水平在1～2个月内下降。在三酰甘油水平和全西罗莫司谷浓度之间有微弱但显着的相关性[26]。一项西罗莫司治疗急性排斥反应剂量范围的研究显示，在用药仅2周，就有剂量相关的血总胆固醇和三酰甘油水平显着增高，直到停药后4周才恢复正常[26]。
5 吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤
没有数据表明吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤能够引起临床显着的血脂比例增高，吗替麦考酚酯的耐受性很好，而且对肝肾的毒副作用小，使用非常方便，与传统的一些免疫抑制类药物相比较，没有肝肾毒性，也不会导致高血压、糖尿病、胰腺炎与骨质疏松等，也不会增加诱发癌症概率。但硫唑嘌呤对肝脏及血液系统的毒副作用远大于吗替麦考酚酯，目前已基本不作为一线用药。
综上所述，在详细地考察了各种免疫抑制剂包括皮质类固醇激素、环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等对血脂的影响后，目前研究发现吗替麦考酚酯是对血脂影响最小的药物之一。但影响移植术后患者血脂的因素除免疫抑制外与饮食和运动等有密切的关系。所以，移植患者是否能减少心血管并发症长期存活除根据病情正确选择免疫抑制剂外，还应健康饮食并适当的运动。
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