张晓阳 范振增
河北医科大学第二医院神经外科，河北石家庄050000
神经元特异性烯醇化酶的应用及研究进展
张晓阳 范振增▲
河北医科大学第二医院神经外科，河北石家庄050000
神经元特异性烯醇化酶（NSE）是神经元和神经内分泌细胞特有的酶。作为评价神经细胞损伤严重程度及判断预后的敏感指标，NSE在各种神经损伤中，如脑出血、缺血、缺氧、感染、中毒、营养不良等，被广泛应用。同时NSE在神经内分泌细胞中含量较高，故也常常被用于小细胞肺癌的诊断及预后评价。NSE在临床上评价脑损伤程度及预测预后方面有很大的应用前景，但还存在很多有争议的地方，需进一步的试验及临床研究论证。
神经元特异性烯醇化酶；神经细胞损伤；小细胞肺癌；诊断
神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是临床及实验中常用的评价颅脑损伤严重程度及判断疾病预后的敏感指标[1]，其在被发现之时起就引起广大科研人员及医务人员的重视，先后测量出它的分子结构并对其分类，确定了各种亚型，进一步测算出其在不同组织中的分布差异及分布规律。因NSE在神经组织中的高含量，在临床中被用于各种原因所致的颅脑损伤的病情变化监测及对患者预后的整体评估。同时因NSE在神经内分泌细胞中也有较高的含量，故而也广泛用于小细胞肺癌的诊断及预后评价[2]。现将其研究及应用现状综述如下：
1 概述
1965年科学家Moore首次发现了一种广泛分布于颅脑神经组织中，而在非神经组织中含量甚微的酸性可溶性蛋白，称之为14-3-2蛋白，即NSE[3]。在接下来的研究中发现，NSE是烯醇化酶基因超家族成员之一，NSE具有烯醇化酶活性，它可催化α-磷酸甘油裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，是糖有氧氧化及无氧酵解过程中重要的产能步骤，对体内糖代谢的顺利进行和ATP的产生具有重要意义[4]。烯醇化酶主要由三个亚基组成，分别是α、β、γ，目前已知其同工酶共有五种，分别为αα、ββ、γγ、αβ和αγ。α亚基被称为非神经系统的烯醇化酶（NNE），因为α亚基主要分布在肝、肾等组织中；β亚基被称为肌肉特异性的烯醇化酶（MSE），因为β亚基主要分布于骨骼肌和心肌中；而γ亚基主要存在于神经组织中，其中分为神经元和神经内分泌细胞特有的γγ、αγ组成的两种同工酶，因此它们被命名为NSE[4-5]。
NSE生物半寿期可能大于20 h，其分子量为78 kD，等电点为pH 4.7，是一种酸性蛋白酶。NSE基因核苷酸序列全长2423 bp，共编码434个氨基酸的残基。γ亚基的三维结构包括大约130个氨基酸的N-端区域，大约300个氨基酸组成8个α螺旋-β折叠的桶状结构，其中β折叠结构位于桶状结构的核心。β折叠结构是NSE的活性中心，α螺旋结构环绕在筒状结构周围。NSE的活性中心主要由组氨酸-189、精氨酸-371和赖氨酸-393三种碱性氨基酸组成。NSE的所有抗原决定簇都分布在48～96、188～293、399～433氨基酸序列区域，这些抗原决定簇可用于NSE的检测。人类的NSE二聚体复合物的空间结构是不对称的，其中一个亚基中含有一个硫酸根离子和两个镁离子，其构象是闭合的，通过观察发现该亚基可与酶底物或其类似物相结合；而另外一个亚基没有发现可结合的任何底物或类似物的空间构象。这表明不同亚基之间与配体结合后所表现出的负协同效应[6]。
NSE是一种大分子蛋白物质，正常周围体液中含量极少，其在脑组织中分布最多最广，占脑神经组织内全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%，占人脑皮质烯醇化酶的40%～65%，大脑灰质含有大量神经元，因此其NSE含量较高；而周围神经中NSE的含量只有中枢神经系统含量的1%～10%。因此，灰质中NSE最高，其次为脊髓、周围神经节。在垂体、松果体、甲状腺等具有神经内分泌功能的组织细胞中也含有一定量的γ亚基，其含量为脑神经组织的2.0%～3.3%[7]。由此可见，NSE可作为神经损伤的特征性标志物。
2 NSE与脑损伤的关系
一般正常情况下，血清以及脑脊液中几乎不含有NSE。近年来的相关研究发现，颅脑神经受损后，部分神经元坏死继而崩解，脑神经组织细胞膜的完整性遭到损坏，迫使神经细胞中NSE扩散入脑脊液和细胞间隙中；由于损伤所致血脑屏障的破坏，使其完整性遭到破坏或通透性增强，其天然的屏障作用减弱，致使一些蛋白成分透过血脑屏障释放入血液及脑脊液中。颅脑损伤后血液及脑脊液中NSE的含量随着颅脑损伤的程度越重、死亡崩解的神经元细胞越多、血脑屏障受破坏程度越重而增高的。这种机制成为脑神经元损伤后检测NSE的变化来评判神经受损程度的理论依据，并由此认为NSE是评判颅脑损伤程度和疾病预后的一项特异性敏感检测指标[8-9]。
2.1 NSE与脑血管疾病
2.1.1 NSE与出血性脑病脑出血是临床常见的脑血管疾病，主要有高血压性脑出血、蛛网膜下腔出血、外伤性脑出血、动静脉畸形出血等。其中，高血压性脑出血主要是由于长期的高血压水平致使颅内血管脆性增加，各种原因导致患者血压一过性增高，血管压力一过性增大，致使微血管破裂出血。蛛网膜下腔出血主要是由于颅内动脉瘤的破裂导致的出血，其出血主要集中在蛛网膜下腔，成因现在并没有定论。动静脉畸形所致的出血系患者先天性的血管条件不佳，发育畸形，极易破裂出血。脑出血后神经元细胞受损，NSE被动释放入血液及脑脊液，患者血液中NSE水平随之增高，且血中NSE水平与患者疾病严重程度具有密切的相关性。程阳等[10]通过临床研究得出结论，脑出血患者血浆NSE和血管内皮生长因子水平呈正相关，且与患者疾病状态具有严密相关性。通过数据统计显示[11]，脑出血患者血清NSE水平通常在发病48 h内开始显着升高，3～5 d时达高峰，6～9 d时仍高于正常人；脑出血患者的神经功能评分与血清中NSE水平以及其出血量有正相关性；血清中NSE水平与脑出血的部位没有明显的相关性。这说明，NSE与神经损伤范围及程度相关。
2.1.2 NSE与缺血性脑病缺血性脑病是由于供应脑组织的大血管和或小血管突然狭窄或堵塞，致使血流供应不足甚至中断，造成脑神经元组织缺血缺氧，进而造成神经组织受损。姜丽娜[11]的随访研究表明，脑缺血所致神经损伤的严重程度与外周血清中的NSE水平具有密切相关性，外周血清NSE水平越高提示脑损伤程度越严重，此类高血清NSE水平的患者预后情况也越差，以上研究表明血NSE水平可作为评价脑梗死治疗效果的一项客观生化指标。有研究同样证实了，通过测定血清NSE水平，能反映脑梗死患者病情的严重程度，对患者病情的评估及疾病预后判断具有重要意义[12-13]。
2.2 NSE与脑外伤
颅脑损伤指各种暴力直接的作用，致头颅受伤，引起的包括头部软组织、颅骨以及脑组织的损伤，暴力外伤对脑神经组织的损伤尤其明显。Meric等[14]对80余例颅脑外伤患者进行前瞻性研究，充分分析了患者血清中NSE浓度与其神经功能评分以及预后评估的关系，得出结论如下：血清中NSE浓度截断值约为20.52 ng/mL，特异度为82.1%，灵敏度为87.0%，曲线下面积为0.931。该项研究数据分析表明伤后患者神经功能评分与其血清中NSE的浓度变化成反比。同时，颅脑手术所致脑实质的继发损害以及手术打击、患者应激反应等因素的存在，使患者血清中NSE浓度的增加更加明显。随着颅脑损伤慢慢恢复，血清中NSE浓度水平逐渐下降至正常人水平，因此对患者测定血清中NSE浓度水平的变化有利于临床医生对患者病情做出更准确的评估。赵鹏洲等[15]用酶联免疫吸附测试法测定了52例脑震荡患者以及30名健康成人血清NSE的浓度水平，通过对比后发现脑震荡患者在伤后24 h内血清NSE浓度明显高于健康人，经系统正规治疗后血清中NSE浓度渐渐降低。血清中NSE浓度水平可能是比CT等影像学检查在评估神经系统损伤中更为敏感的检测指标，血清与脑脊液NSE浓度水平与脑损伤的程度及预后有着密切相关性。Wolf等[16]的研究认为，在脑损伤后，用NSE的检测配合其他检查来判断病情更有利。患者脑外伤后，第一时间检测血清NSE浓度水平，且在治疗过程中随时监测血清NSE浓度水平的变化，能够在一定程度上反映脑损伤的严重程度以及治疗效果，同时可以对患者的预后作出快捷的客观评价[17]。
2.3 NSE与癫痫
癫痫是因脑神经元细胞异常放电而引起的反复痫性发作，是神经系统常见病症，其详细发病机制目前尚无定论。王冰等[18]研究中选择了35例癫痫患者（轻度10例，中度16例，重度9例，均常规治疗）和35名健康成人，分别检测其血清中NSE浓度水平，结果显示癫痫患者血清中NSE浓度水平明显高于健康人，并且重度患者要比中度及轻度患者要高，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）。由此可见，测定癫痫患者血清中NSE的浓度变化不但可了解癫痫患者脑损伤程度，而且它可以作为鉴别癫痫与昏厥的有效指标[19]，对临床诊断、治疗与鉴别癫痫有重要意义。但是，Hamed等[20]的研究有着不同的结论，其在对未治疗的癫痫患儿的研究中发现，NSE与病情的相关性并不大，在儿童癫痫方面有待发现新的生物学指标。
2.4 NSE与新生儿
新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxie-ischemicencephalopathy，HIE）是指在围生期窒息而导致新生儿脑组织的缺血缺氧性损害，临床上会出现一系列脑损伤的表现，是新生儿期后病残儿中最常见的病因之一，临床上HIE的发生严重威胁着新生儿的生命。杨俊梅[21]通过测定HIE患儿血清和脑脊液中NSE水平，分析得出如下结论：重度的HIE患儿脑脊液中NSE升高程度显着高于血液，这就说明了脑脊液中NSE含量的升高并不是来自于血液，而是源自神经元的破坏，从而说明检测患者脑脊液中NSE浓度变化更有利于对HIE患儿的脑损伤程度以及预后做出合理的推断。因此，血清中NSE浓度水平与新生儿HIE密切相关，反映新生儿HIE的严重程度以及进展情况，是新生儿HIE诊治中的有效参考指标[22-23]。张荣贵等[24]研究结果显示，血清NSE浓度值在新生儿病理性黄疸病例中均有较大幅的增高，胎龄越小其数值升高越明显。因此测定新生儿血清中NSE的水平，可为新生儿病理性黄疸并发核黄疸的预防及诊治提供一定数据依据。
2.5 NSE与颅内感染性疾病
颅内感染可致神经组织的严重损伤。Song等[25]对结核性脑膜炎患者血液及脑脊液中NSE的含量进行了检测，结果表明，NSE可以作为结核性脑膜炎的一项早期诊断指标。占凌辉等[26]同样对34例脓毒症相关性脑病患者进行了统计研究，结果显示，血清NSE含量高低与脓毒症脑病患者神经元损害以及血脑屏障损伤程度密切相关，能够在一定程度上反映颅内感染的严重程度，研究中死亡组中血清NSE水平和APACHEⅡ评分均明显高于存活组，血清NSE水平与APACHEⅡ评分的相关系数是0.619，从而说明测定血清NSE水平有助于评价脓毒症脑病患者病情的严重程度。
2.6 NSE与术后认知障碍
术后认知功能障碍是高龄患者全麻术后常见并发症，主要由于脑缺血再灌注损伤引起，其机制主要是兴奋性氨基酸释放、氧化应激、钙离子超载、炎性反应和细胞凋亡等多种因素共同参与的病理生理过程。此类患者血清中NSE水平和神经胶质细胞标志蛋白S100β与脑损伤和恢复的程度有着密切关系[27]。吴文春等[28]对86例行下肢手术的老年患者进行研究，行老年认知功能量表测定同时检测各时间点患者血中NSE浓度，术后有认知功能障碍的21例患者血清中NSE水平在术后第6小时、第12小时比术前24 h明显增高，且发生术后认知功能障碍的患者NSE水平比未出现者要高。因此，血清中NSE水平可有效预测高龄患者术后认识功能障碍产生的状况[29]。Baranyi等[30]通过研究证实，血清NSE水平在高龄心脏搭桥术后出现认知功能障碍的患者中呈持续的增高状态。
2.7 NSE与心肺复苏
经过心肺复苏的患者的预后与脑神经缺氧后的损害程度相关，早期测定血清中NSE水平对心肺复苏患者脑损害程度预后做出科学评价具有重要的临床意义。李远华等[31]选取了55例非神经系统疾病引发心跳骤停后经正规心肺复苏抢救的患者，分别测定患者复苏后3、6、12、24 h四个时间点血清NSE的浓度，结果显示，该研究中心脏骤停患者血清中NSE的浓度均高于正常人，且未恢复自主循环的患者远高于恢复患者，两组比较，差异有统计学意义。2006年美国神经学会发布的《心肺复苏后昏迷幸存者预后判断指南》中提出NSE的血清浓度水平可以作为患者预后判断的有力证据[32-33]。Kim等[34]将心肺复苏后经低温治疗患者血清NSE的含量与他们的头MRI进行同期对比，结果表明血清NSE水平在评估患者心肺复苏后的预后上更加敏感。然而Jeffrey等[35]研究则认为，血清中NSE水平并不能单独作为预测心脏骤停后经心肺复苏患者的预后的检测指标，但可与其他传统指标一起作为临床预后的重要参考。
2.8 其他
通过检测视网膜下积液中NSE的含量变化可发现孔源性视网膜脱离的发生发展过程中存在的神经元和神经胶质细胞的损伤[36]。Akelma等[37]发现，在一氧化碳中毒的患者中NSE的水平与脑损伤程度呈正相关。血清中的NSE于伤后2 h即增高，24 h达高峰，72 h后仍高于正常人[38]。早期检测血清中NSE水平对判断血管性痴呆患者的病情及指导治疗也有较积极的意义[39]。
3 NSE与肺癌
NSE仅存在于神经元和具有神经内分泌功能的细胞中，其在临床上被广泛用于作为神经细胞的标志性蛋白。同时某些类型的肺癌因具有神经内分泌细胞的特性，同样可产生NSE并释放入血，因此NSE还可作为某些肺癌的检测指标。
在众多的肺癌当中，小细胞肺癌是具有神经分泌性质的肿瘤，因此NSE是小细胞肺癌的最敏感最特异性的肿瘤标志物之一。大量试验研究证实，不同类型的肺癌患者血清中NSE浓度在小细胞肺癌中含量最高[40-41]。陈宁[42]研究结果显示，小细胞肺癌患者血清中NSE水平明显高于对照组，说明血清NSE对于监测小细胞肺癌病情进展和评估预后有重要的临床意义。郭仲辉等[43]对80例小细胞肺癌患者、74例非小细胞肺癌患者、140例其他非肺肿瘤的肺部疾病患者及50例健康体检者进行对照研究，检测各个患者血NSE的浓度并进行对比分析，小细胞肺癌患者NSE水平较正常人升高约12.3倍，表明血清中NSE水平可用于辅助预测肺癌的病理类型、临床分期以及评价各种治疗方法的疗效。上述研究表明，通过对血清中NSE联合其他肺癌标志物进行检测分析，可提高肺癌的检出率，提高肺癌诊断的灵敏度[44]，对各型肺癌的诊断、鉴别及治疗以及预后评价均有重要临床意义。
4 总结
综上所述，NSE是一种广泛存在于神经组织中的酸性蛋白，在血清及脑脊液中的含量极少。在脑损伤患者血清和脑脊液中NSE含量与脑损伤程度具有一致性，已被公认为是神经组织损伤的特征性标志物。另外，NSE在某些具有神经内分泌细胞特征的肺癌组织中同样有一定的分布，它可作为某些肺癌的联合诊断指标。可见检测血清中NSE的含量在临床评价脑损伤程度及预测预后方面有很大的应用前景。但还存在许多争议，还需进一步的试验及临床研究的论证。笔者认为应不断简化NSE的检测流程、提高其检测精度，以减小试验及临床数据的偏差，进而使NSE成为临床相关疾病甄别的有效指标之一。
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Application and research progress of neuron specific enolase
ZHANGXiaoyangFANZhenzeng▲
Department of Neurosurgery,the Second Hospital of Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang 050000, China
Neuron specific enolase(NSE)is a special enzyme in neurons and neuroendocrine cells.It is widely used as a sensitive index of nerve cell damage and prognosis of desease in various kinds of nerve damages,such as cerebral hemorrhage,ischemia,hypoxia,infection,poisoning,malnutrition and so on.And it is also usually used in the diagnosis and prognosis evaluation of small cell lung cancer for the high content in neuroendocrine cells.So NSE has the very wide application prospect in clinical evaluation of the degree of brain damage and predicting prognosis.But there are many controversial aspects,so further more experimental and clinical studies are still needed in the future.
Neuron specific enolase;Nerve cell damage;Smallcell lung cancer;Diagnosis
R742
A
1673-7210（2015）04（c）-0040-05
2015-01-14本文编辑：程铭）
▲通讯作者
