王文凯 郭文斌 陈慧琦 叶露
[摘要] 目的 探讨右美托咪定对重度子痫前期剖宫产患者全身麻醉恢复期气管拔管反应的影响。 方法 选取2014年12月～2015年8月在惠州市第一妇幼保健院行全身麻醉剖宫产手术的重度子痫前期患者100例。将所有患者随机分成5组：对照组（D0组）和不同剂量右美托咪定组（D1～D4组），每组各20例。所有手术均于全麻下完成，静脉注射丙泊酚、顺苯磺酸阿曲库铵和瑞芬太尼进行麻醉诱导，术中持续泵注丙泊酚及瑞芬太尼使BIS值维持在40～50，并维持循环稳定。D1～D4组在胎儿娩出后分别静脉泵注右美托咪定0.4、0.6、0.8、1.0 μg/kg，D0组输注等容量的生理盐水作为对照，药物输注时间均为15 min。手术结束时停止输注瑞芬太尼和丙泊酚，术后带管回麻醉后监测治疗室（PACU）。监测并记录患者麻醉诱导前（T0）、拔管后1 min（T1）、拔管后5 min（T2）、拔管后10 min（T3）和拔管后15 min（T4）时的心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和血氧饱和度（SpO2）；观察患者的清醒时间、拔管时间和转出PACU时间；观察泵注右美托咪定后心血管系统不良事件的发生情况。 结果 血流动力学变化：各组间T0时的HR、SBP和DBP差异无统计学意义（P > 0.05）；与D0组比较，D1组T1～T4时的HR、SBP和DBP差异无统计学意义（P > 0.05）；D2、D3、D4组T1～T4时的HR、SBP和DBP均明显降低（P < 0.05）。与T0时比较，D0和D1组T1～T4时的HR、SBP和DBP均明显升高（P < 0.05）；D2、D3、D4组T1～T4时的HR、SBP和DBP均明显降低（P < 0.05）。苏醒时间的变化：与D0组比较，D1、D2组患者清醒时间、拔管时间和转出PACU时间差异无统计学意义（P > 0.05），D3、D4组患者清醒时间、拔管时间和转出PACU时间明显延长（P < 0.05）。所有患者输注右美托咪定后均未出现需要处理的心血管系统不良事件。 结论 术中单次静脉泵注右美托咪定0.6 μg/kg能明显抑制重度子痫前期剖宫产患者全身麻醉恢复期的气管拔管反应，且不影响麻醉恢复时间。
[关键词] 右美托咪定；重度子痫前期；剖宫产；全身麻醉
[中图分类号] R614.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（a）-0059-05
Effect of Dexmedetomidine on responses to extubation during recovery from general anesthesia in severe preeclampsia patients undergoing cesarean section
WANG Wenkai1 GUO Wenbin1 CHEN Huiqi2 YE Lu1
1.Department of Anesthesiology， the First Women and Children's Hospital of Huizhou， Guangdong Province， Huizhou 516007， China； 2.Department of Anesthesiology， Huiyang Area Maternity and Child Health Care Centers of Huizhou City， Guangdong Province， Huizhou 516001， China
[Abstract] Objective To evaluate the effect of Dexmedetomidine on responses to tracheal extubation during recovery from general anesthesia in severe preeclampsia patients undergoing cesarean section. Methods One hundred patients with severe preeclampsia scheduled for cesarean section under general anesthesia from December 2014 to August 2015 in the First Women and Children's Hospital of Huizhou were included in this study. All patients were randomly divided into 5 groups： control group （group D0） and different doses of Dexmedetomidine group （group D1-D4）， 20 cases in each group. Anesthesia was induced with intravenous injection of Propofol， Cisatracurium besilate and Remifentanil. Anesthesia was maintained with infusion Propofol and Remifentanil. BIS value was maintained at 40-50. Dexmedetomidine 0.4， 0.6， 0.8， 1.0 μg/kg were infused intravenously after fetal disengagement in group D1-D4， respectively， the equal volume of normal saline was administered instead in group D0 as control， infusion time was 15 min， stop infusion of Propofol and Fentanyl at the end of the surgery， and all patients were sent to PACU after operation. HR， SBP， DBP and SpO2 were monitored and recorded before anesthesia （T0） and at 1 min after extubatio （T1）， 5 min after extubatio （T2）， 10 min after extubatio （T3）， and 15 min after extubation （T4）； awake time， time for extubation and duration in PACU were observed； occurrence of adverse events of cardiovascular system after pump injection Dexmedetomidine was observed. Results Hemodynamic changes： at T0， SBP， DBP and HR had no significant differences in all groups （P > 0.05）； compared with group D0， SBP， DBP and HR had no significant differences at T1-T4 in group D1 （P > 0.05）； SBP， DBP and HR were decreased at T1-T4 in group D2， D3 and D4 （P < 0.05）. Compared with T0， SBP， DBP and HR were increased at T1-T4 in group D0 and group D1 （P < 0.05）； SBP， DBP and HR were decreased at T1-T4 in group D2， D3 and D4 （P < 0.05）. The recovery time after anesthesia： compared with D0， awake time， time for extubation and duration in PACU had no significant differences in group D1 and group D2 （P > 0.05）； awake time， time for extubation and duration in PACU were significantly prolonged in group D3 and group D4 （P < 0.05）. There were no complications of cardiovascular occured in all patients. Conclusion In severe preeclampsia patients undergoing cesarean section in general anesthesia， Dexmedetomidine 0.6 μg/kg infused intravenously can effectively inhibit the responses to endotracheal extubation during recovery， and has no effect on the time of recovery.
[Key words] Dexmedetomidine； Severe preeclampsia； Cesarean section； General anesthesia
剖宫产是重度子痫前期产妇首选的分娩方式，虽然椎管内麻醉是首选的麻醉方法，但对于存在凝血功能障碍、严重水肿导致穿刺困难、血压过高或合并脑水肿等特殊情况的产妇则必须采用全身麻醉。由于重度子痫前期患者交感神经系统处于过度兴奋状态，全身麻醉恢复期间的各种不良刺激易导致患者出现血压升高、心率加快等心血管应激反应，使急性左心衰、肺水肿、高血压危象和颅内出血等心脑血管意外的发生率明显升高[1]，因此有效抑制拔管期间的应激反应至关重要。右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，除具有镇静、镇痛作用外，还具有抗交感和抑制应激反应的作用。研究表明，术中静脉注射0.25～2.5 μg/kg右美托咪定能明显减轻患者全身麻醉苏醒期的血流动力学变化，提高拔管质量[2-5]，但重度子痫前期患者术前往往合并低蛋白血症、贫血、血容量不足等特殊情况，且存在神经-内分泌功能紊乱，而以往的研究结果不能为此类患者的用药提供有效指导。本研究旨在探讨不同剂量右美托咪定对行全身麻醉剖宫产手术的重度子痫前期患者血流动力学和麻醉恢复情况的影响，为右美托咪定在重度子痫前期患者中的安全应用提供指导。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年12月～2015年8月在惠州市第一妇幼保健院（以下简称“我院”）行全身麻醉剖宫产手术的重度子痫前期患者100例，重度子痫前期的诊断依据《妇产科学》（第7版）中关于妊娠期高血压疾病的诊断标准[6]。纳入标准：ASA Ⅱ～Ⅲ级；年龄20～35岁；体重指数≤35 kg/m2；孕龄≥32周；血红蛋白≥90 g/L。排除标准：肝肾功能明显异常；合并原发性高血压、无糖尿病或其他代谢性疾病；术前有呼吸衰竭或心力衰竭。根据不同的右美托咪定的使用剂量，将所有患者随机分成5组：D0组（0 μg/kg）、D1组（0.4 μg/kg）、D2组（0.6 μg/kg）、D3组（0.8 μg/kg）和D4组（1.0 μg/kg），每组20例，D0组为对照组，输注等容积的生理盐水。本研究获我院医学伦理委员会批准，并于术前与患者或患者授权人签署知情同意书。
1.2 麻醉方法
患者进入手术室后，监测心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）和心电图（ECG）；麻醉前连接TD-3200麻醉深度检测仪（深圳市太极医疗科技有限公司）监测镇静深度[脑电双频谱指数（BIS）]；在局部麻醉下行桡动脉穿刺置管，直接监测动脉血压。麻醉前静脉输注6%羟乙基淀粉130∶0.4氯化钠注射液（北京费森尤斯卡比医药公司，批号：81ID113）5 mL/kg扩容，术中以10 mL/（kg·h）维持输液。先对患者进行导尿和消毒铺手术巾，准备开始手术前，依次静脉注射丙泊酚（Fresenius Kabi Deutschland GmbH；进口药品注册证号：H20110277；批号：10H19565）2 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵（浙江仙琚制药股份有限公司，批号：140303）0.15 mg/kg和瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批号：6140501）1 μg/kg进行快速麻醉诱导，3 min后进行气管插管，同时开始手术。麻醉维持：静脉输注瑞芬太尼0.15 μg/（kg·min）和丙泊酚4～10 mg/（kg·h）。根据BIS监测结果调整异丙酚的输注速度，使手术期间患者的BIS值维持在40～50。手术结束前10 min静脉注射舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批号：1140310）0.1 μg/kg和盐酸托烷司琼（山东罗欣药业集团股份有限公司，批号：514102053）2 mg，手术结束时停止输注瑞芬太尼和丙泊酚，术后带管回麻醉恢复室（PACU）。改良Aldrete评分≥9分送回病房[7]。
1.3 右美托咪定的应用
在胎儿娩出并断脐后分别单次静脉泵注右美托咪定（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：15011432）0.4 μg/kg（D1组）、0.6 μg/kg（D2组）、0.8 μg/kg（D3组）和1.0 μg/kg（D4组），D0组泵注等容量生理盐水作为对照，泵注时间均为15 min。研究所用药液由不参与给药的医务人员根据随机号和患者体重抽取相应的药物并用生理盐水稀释至25 mL交予研究者使用。
1.4 拔管标准
呼吸空气时SpO2≥92%；呼吸方式正常，呼吸频率<30 次/min，潮气量>300 mL；意识恢复；保护性咳嗽、吞咽反射恢复；肌力恢复，持续握拳有力，无支撑下抬头坚持10 s以上[8]。
1.5 观察指标
监测并记录患者麻醉诱导前（T0）、拔管后1 min（T1）、5 min（T2）、10 min（T3）和15 min（T4）时的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、HR、和SpO2；观察并记录所有患者的清醒时间（停用麻醉药物到呼唤患者能睁眼的时间）、拔管时间（停用麻醉药物到拔除气管导管时间）和转出PACU时间；观察泵注右美托咪定后心血管系统不良事件的发生情况：高血压（SBP≥180 mmHg或DBP≥110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）、低血压（SBP<90 mmHg）、心动过速（HR≥110次/min）、心动过缓（HR<50次/min）。开始输注药物至输注结束后15 min内出现的不良事件才视为是由药物所引起的不良事件。
1.6 心血管系统不良事件的处理
患者出现SBP≥180 mmHg或DBP≥110 mmHg时静脉注射乌拉地尔20 mg；SBP<90 mmHg时静脉注射甲氧明2 mg；出现HR≥110 次/min时静脉注射艾司洛尔20 mg；出现HR<50 次/min时静脉注射阿托品0.3 mg；用药2 min后若情况未改善则重复给药。
1.7 统计学方法
采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 四组患者一般情况比较
两组患者年龄、体重、身高、孕龄、手术时间和出血量比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。
2.2 血流动力学变化
各组间T0时的SBP、DBP和HR差异无统计学意义（P > 0.05）。与D0组比较，D1组T1、T2、T3、T4时的SBP、DBP和HR无明显改变，差异无统计学意义（P > 0.05）；D2、D3、D4组T1、T2、T3、T4时的SBP、DBP和HR明显降低（P < 0.05）。与T0时比较，D0和D1组T1、T2、T3、T4时的SBP、DBP和HR均明显升高（P < 0.05）；D2～D4组T1～T4时的SBP、DBP和HR均明显降低（P < 0.05）。见表2。2.3 苏醒时间的变化
与D0组比较，D1、D2组患者清醒时间、拔管时间和转出PACU时间差异均无统计学意义（P > 0.05），D3、D4组患者清醒时间、拔管时间和转出PACU时间均明显延长（P < 0.05）。见表3。
2.4 心血管系统不良事件发生情况
所有患者在输注右美托咪定后均未出现需要处理的心血管系统不良事件。
3 讨论
重度子痫前期是最严重的妊娠期合并症之一，通过剖宫产手术适时终止妊娠是其有效的治疗手段。研究表明，只要术前给予合理的液体治疗，术中合理使用血管活性药物，硬膜外麻醉、腰麻或腰麻-硬膜外联合麻醉均可以安全地用于重度子痫前期剖宫产患者[9-12]。但对于存在椎管内麻醉禁忌证、椎管内麻醉失败、无法有效控制的严重高血压、心肺功能不全无法耐受椎管内麻醉或需要紧急手术等特殊情况时则必须采用全身麻醉。全身麻醉恢复期随着麻醉药物的停用，麻醉深度逐渐变浅，生理反射逐渐恢复，在各种不良刺激的作用下，交感神经-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统被激活，使内源性儿茶酚胺分泌增加，导致患者出现高血压、心动过速等心血管应激反应，气管导管和吸痰操作等对咽喉及气管的刺激会引起呛咳、躁动，进一步加剧血流动力学波动。重度子痫前期患者交感神经处于过度紧张状态，声、光等轻微的刺激甚至精神情绪波动都会引起剧烈的血流动力学波动甚至诱发子痫和心脑血管意外。研究表明，重度子痫前期产妇收缩压≥160 mmHg且持续时间超过1 min，脑出血或脑梗死的发生率将明显增加[13]。因此对于行全身麻醉的重度子痫前期剖宫产患者，麻醉恢复期应采取各种措施减少应激反应的发生。
右美托咪定是高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，作用于脑干蓝斑核的α2受体，产生镇静、催眠作用；作用于脊髓后角突触前和中间神经元突触后膜的α2受体，使细胞膜超极化，抑制疼痛信号向脑的传导，产生镇痛作用；右美托咪定还能通过抑制脊髓侧角交感神经冲动的发放，从而抑制交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，降低血液中儿茶酚胺的浓度，降低交感神系统的兴奋性。用于复合全身麻醉除了具有降低其他麻醉药物使用量、稳定血流动力学和降低局部心肌缺血发生率的作用，还能明显抑制气管插管和气管拔管期间的应激反应[14-16]。以往的研究表明，静脉注射右美托咪定0.4～0.8 μg/kg能有效抑制高血压患者全身麻醉恢复期气管拔管引起的应激反应，减少血流动力学波动，且不延长患者苏醒时间和拔管时间[17-22]。本研究结果表明，术中单次静脉注射右美托咪定0.6～1.0 μg/kg能有效抑制重度子痫前期剖宫产患者全身麻醉恢复期的气管拔管反应，具有降低应激反应和维持血流动力学稳定的作用，但研究结果同时也显示，右美托咪定的剂量达到0.8 μg/kg会导致患者苏醒时间、拔管时间和转出PACU时间明显延长，说明随着右美托咪定使用剂量的增加，其镇静作用逐渐加强，对患者苏醒质量和苏醒时间也会产生不同程度的影响。本研究中所有患者用药后均未出现需要处理的心血管不良事件，可能主要与右美托咪定输注速度较慢，且术中根据麻醉深度检测仪的监测结果及时调整其他麻醉药物的使用量有关。Turan等[23]的研究表明，手术结束前使吸入麻醉药的浓度降低50%后再静脉注射右美托咪定，未见高血压和心动过缓发生。说明输注右美托咪定后的低血压和心动过缓不完全是由右美托咪定所引起的，还与其他麻醉药物有关。
综上所述，术中单次静脉注射右美托咪定0.6 μg/kg能有效抑制重度子痫前期剖宫产患者全身麻醉恢复期的气管拔管反应，对循环系统无不良影响，不延长患者的苏醒时间、拔管时间和转出PACU时间。
[参考文献]
[1] Menda F，Kner O，Sayin M，et al. Dexmedetomidine as an adjunct to anesthetic induction to attenuate hemodynamic response to endotracheal intubation in patients undergoing fast-track CABG [J]. Ann Card Anaesth，2010，13（1）：16-21.
[2] Bindu B，Pasupuleti S，Gowd UP，et al. A double blind，randomized，controlled trial to study the effect of Dexmedetomidine on hemodynamic and recovery responses during tracheal extubation [J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2013，29（2）：162-167.
[3] 陆姚，余骏马，董春山，等.右美托咪定对老年骨科手术患者全麻恢复期质量的影响[J].中华麻醉学杂志，2012，32（6）：742-744.
[4] Uysal HY，Tezer E，Türkoglu M，et al. The effects of Dexmedetomidine on hemodynamic responses to tracheal ntubation in hypertensive patients：a comparison with esmolol and sufentanyl [J]. J Res Med Sci，2012，17（1）：22-31.
[5] Lee YY，Wong SM，Hung CT. Dexmedetomidine infusion as a supplement to isoflurane anaesthesia for vitreoretinal surgery [J]. Br J Anaesth，2007，98（4）：477-483.
[6] 乐杰.妇产科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2008：94-95.
[7] 李然，许幸，吴新民，等.右美托咪定对高血压患者全麻恢复期气管拔管反应的影响：多中心、随机、盲法、安慰剂对照临床研究[J].中华麻醉学杂志，2013，33（4）：397-401.
[8] 庄心良，曾因明，陈伯銮.现代麻醉学[M].3版.北京：人民卫生出版社，2006：1883.
[9] Henke VG，Bateman BT，Leffert LR. Focused review：spinal anesthesia in severe preeclampsia [J]. Anesth Analg，2013， 117（3）：686-693.
[10] Lambert G，Brichant JF，Hartstein G，et al. Preeclampsia：an update [J]. Acta Anaesthesiol Belg，2014，65（4）：137-149.
[11] Bjornestad E，Rosseland LA. Anaesthesia for caesarean section [J]. Tidsskr Nor Laegeforen，2010，130（7）：748-751.
[12] Visalyaputra S，Rodanant O，Somboonviboon W，et al. Spinal versus epidural anesthesia for cesarean delivery in severe preeclampsia：a prospective randomized，multicenter stu-dy [J]. Anesth Analg，2005，101（3）：862-868.
[13] Martin JN，Thigpen BD，Moore RC，et al. Stroke and severe preeclampsia and eclampsia：a paradigm shift focusing on systolic blood pressure [J]. Obstet Gynecol，2005，105（2）：246-254.
[14] Wijeysundera DN，Bender JS，Beattie WS. Alpha-2 adrenergic agonists for the prevention of cardiac complications among patients undergoing surgery [J]. Cochrane Database Syst Rev，2009，7（4）：CD004126.
[15] 周力文.右美托咪定在腹部手术硬膜外麻醉中的辅助效果研究[J].中国当代医药，2014，21（27）：93-94，97.
[16] 唐娜，陈丽.右美托咪定的临床研究进展[J].中国当代医药，2015，22（23）：19-21.
[17] 万春花，张明瑜，王强，等.右美托咪定减少神经外科手术患者麻醉苏醒期躁动的效果及安全性[J].中国当代医药，2014，21（9）：90-92.
[18] 吴新民，王天龙.右美托咪定临床应用指导意见（2013）[J].中华麻醉学杂志，2013，33（10）：1165-1167.
[19] 郑弹，冯宇峰，孙彩虹.右美托咪定预防老年高血压患者全麻气管插管及拔管时心血管反应的研究[J].中国实用医药杂志，2013，8（30）：3-5.
[20] 丁玲玲，张宏，米卫东，等.右美托咪啶对老年患者在机器人辅助腹腔镜手术麻醉苏醒期及术后认知功能的影响[J].中南大学学报：医学版，2015，40（2）：129-135.
[21] 章玲宾，樊理华.右美托咪定在高血压全身麻醉患者围拔管期的应用[J].中国药物与临床，2012，12（8）：1047-1049.
[22] Guler G，Akin A，Tosun Z，et al. Single-dose Dexmedetomidine attenuates airway and circulatory reflexes during extubation [J]. Acta Anaesthesiol Scand，2005，49（8）：1088-1091.
[23] Turan G，Ozgultekin A，Turan C，et al. Advantageous effect of Dexmedetomidine dose heamodynamic and recovery responses during extubation for intracranial surgery [J]. Eur J Anaesthesiol，2008，25（10）：816-820.
（收稿日期：2015-10-06 本文编辑：任 念）
