李丹云 王贺 司春婴
[摘要] 经皮冠脉内介入治疗（PCI）目前已成为冠心病的重要治疗方式。但是，术后发生的支架内再狭窄（ISR）及晚期的血栓形成（LST）是当前临床上亟待解决的问题。研究发现，支架内新生动脉粥样硬化（ISNA）是造成ISR及LST的重要原因。对于ISNA的预防和治疗是当前提高冠脉内支架远期效果的切入点。本文主要针对支架内新生动脉粥样硬化的病理机制及其中西医的防治进行论述。
[关键词] 冠心病；支架内新生动脉粥样硬化；中西医；研究
[中图分类号] R259 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（a）-0047-04
[Abstract] Percutaneous coronary intervention has become the important means on the therapy of coronary heart disease. But， the current clinical problems solved are postoperative restenosis and late stent thrombos is which can cause serious adverse cardiovascular events. Studies have found that in-stent neoatherosclosis is an important reason of ISR and LST. For the prevention and treatment of ISNA is the entry point to improve the long-term effect of coronary stent at present. In this paper， the pathogenesis of neonatal atherosclerosis and the prevention and treatment of Chinese and western medicine were discussed.
[Key words] Coronary artery disease； In-stent neoatherosclerosis； Chinese and western medicine； Research
冠心病是严重危害人类健康的常见病，发病率逐年上升。PCI在紧急情况下可迅速开通血管、明显改善患者症状，已成为治疗冠心病的主要治疗方法。但是，支架置入术后的再狭窄及晚期血栓形成可造成患者再次发生包括心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、心源性猝死等严重的心血管不良事件（MACE），是PCI术后临床效果的重要制约因素。近年来，随着先进的病理和影像学技术的进展，有研究发现ISNA是PCI术后支架内再狭窄和晚期支架血栓形成的重要原因[1-3]。
1 现代医学时新生动脉粥样硬化的认识
1.1 对ISNA的认识
“新生动脉粥样硬化（neoatherosclerosis）”一词是近几年的新生词汇，国内外专家对ISNA的认识还很局限。目前普遍认为ISNA的主要特点是泡沫巨噬细胞、薄帽纤维粥样斑块、脂质浸润、斑块破裂。Nakazawa等[4]研究发现新生动脉粥样硬化是具有或不具有坏死核心的新生内膜内富含脂质的泡沫巨噬细胞簇，无论BMS或DES，新生动脉粥样硬化均在不断进展。与BMS相比，DES的ISNA 发生率更高，并且发生时间更早。Park等[5]提出DES和BMS，都可引起ISNA，导致支架内再狭窄或支架内血栓，这是支架治疗失败的重要病理机制。Kang 等[6]对50例DES 置入后的患者行光学干涉断层成像（OCT）检查发现，58%的病变发生了新生内膜的破裂，52%的病变斑块具有薄纤维帽，58%的血管病变显示血栓形成。研究发现在纤维帽下及脂质的周围、支架小梁周围聚集着富含脂质的巨噬细胞；大量的炎症细胞聚集在斑块内，炎症细胞主要是巨噬细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞。陈玉善等[3]对11例DES支架置入术后发生急性冠脉综合征的患者研究，通过光学干涉断层成像检查发现有7例患者出现以泡沫巨噬细胞浸润为特点的ISNA，最早发生于支架术后4个月。
1.2 ISNA的发生机制
组织学及临床研究发现，ISNA是支架内再狭窄和晚期血栓形成的重要机制，尤其是在支架置入后极晚期阶段。目前认为引起晚期支架内血栓发生的两大重要因素：一是支架段慢性持续的炎性反应。DES置入时血管内膜在支架和球囊的作用下受到破坏，激发内膜损伤后修复的急性炎性反应过程[7]。DES作为异物，诱发了血管支架段持续的慢性炎性反应。有研究纳入88例DES置入术后患者临床研究发现，冠脉原位斑块进展多伴随 DES术后新生动脉粥样硬化发展[8]。二是支架内皮化不全。在 DES 植入后的极晚期阶段，聚合物相关的慢性炎症及细胞毒药物的影响使内皮细胞持续受损，从而导致新生内膜组织的增殖和不稳定。DES 置入后形成ISNA：一是ISNA 从开始发生到支架内再狭窄的任何时期内都可能因粥样斑块不稳定，内膜破裂导致支架内血栓形成，尤其是晚期支架内血栓；二是由于斑块的不断进展引起管腔丢失，导致支架内再狭窄。此外，DES持续释放药物抑制平滑肌细胞增生，导致内皮愈合延迟。研究显示，在后期的随访中发现DES伴随内皮化延迟和持续的新生内膜增殖，被称为“晚期追赶”现象[4]。总之，炎性反应从支架置入后就持续存在，是ISNA形成的关键因素。
2 祖国医学对ISNA的认识
因ISNA是近几年才提出的概念，目前国内外研究并不深入。同样，中医药对其病理病机的研究数据较缺乏。鉴于ISNA既是动脉粥样硬化的病理过程，又是ISR的主要病因，故中医药对该现象的认识往往基于此来论述。中医对ISNA的认知始于对ISR的认知，而对ISR的病机理解来源于对冠心病的认识。近现代，目前普遍认为冠心病为“本虚标实”的疾病，本虚为气血阴阳亏虚，心之气、血、阴、阳不足可相互影响；标实为痰浊、血瘀、热毒等。标实时日愈久损伤正气，导致本虚，本虚气血阴阳失调，因虚致实，在临床多为实中夹虚或虚中夹实之证。痰性黏滞，血瘀凝滞脉络，热毒蕴结不解，三者并见，互为致病因素或病理产物。其特性使冠心病病程延长，缠绵难愈。血行脉中，以通为用。瘀血阻滞心脉，血络不通，不通则痛，形成再狭窄。李承辉[9]认为介入后再狭窄的形成与中医学理论中“心脉不通”“心脉痹阻”有相似之处，其病因病机为血管内膜损伤，导致瘀血滞留。介入手术中球囊或支架对血管内膜可造成直接损伤，引起局部的气血运行紊乱，形成气滞血瘀。痰为阴邪，重浊黏滞，水湿内停，津聚为痰，阻滞心脉，痰阻血瘀，痰瘀互结，则心脉痹阻。李松等[10]对36例辨证为痰浊证的PCI术后患者服用具益气化痰功效的方剂，结果显示患者胆固醇水平较服药前有明显降低，高密度脂蛋白水平较前显着升高。杨华伟[11]运用加味温胆汤治疗冠心病PCI术后患者30例，结果发现在治疗后3、6个月左室射血分数、每分输出量值、每搏输出量等数值较术前明显提高，证明中药加味温胆汤可有效改善患者左室收缩功能，提高心输出量。
3 西医对ISNA的防治
目前主要着眼于对抗内膜的增殖，对ISNA进行防治。临床医生大多从调脂、抗炎的角度对ISNA进行干预，从而减少ISR或LST，降低支架置入术后的心血管不良事件。其主要治疗方式有：口服药物治疗、再次支架置入治疗、球囊血管成形术、血管腔内放射治疗、冠脉旁路移植术、斑块消融术等。目前治疗再狭窄的常用口服药物有抗血小板聚集药物和调脂药：阿司匹林、氯吡格雷等。再次支架置入治疗：再次DES置入是目前临床上解决支架内再狭窄的比较常用的治疗方法。临床上常用的涂层药物主要有雷帕霉素、紫杉醇等，通过药物的缓慢释放减少平滑肌和血管内膜的增生。球囊血管成形术主要包括球囊血管成形术、药物洗脱球囊血管成形术、切割球囊血管成形术等。血管内放射治疗是应用放射性钢丝和放射性球囊，利用β或y射线照射病变部位，或是使用携带放射核素的支架置入，以抑制血管内膜和血管平滑肌的增生，疗支架内再狭窄。其主要适用于弥漫性的支架内再狭窄。冠脉旁路移植术（CABG）就是冠脉搭桥，是在冠状动脉狭窄的近端和远端之间重新建立一条血管通道，使血液绕过狭窄部位到达远端，进而改善心肌缺血、缺氧状态，缓解心绞痛的症状。斑块消除术主要包括斑块旋磨术、斑块切除术、冠脉内激光成形术。有研究通过检索各个数据库纳入了冠脉支架内再狭窄（BMS或DES：初发或复发）的随机对照试验，主要终点是在6～12个月靶病变血管形成和晚期管腔丢失（血管造影）。该Meta分析共纳入了24个试验4880例患者在内的包括7种介入治疗方案，数据显示与普通球囊相比，金属裸支架、血管近距离放射治疗、切割球囊术、药物涂层球囊、冠状动脉旋磨术和药物洗脱支架可降低罪犯病变血管形成和主要心血管不良事件的风险，同时可减少晚期的管腔丢失。对比数据分析，研究人员发现药物洗脱涂层球囊对晚期管腔丢失治疗效果最好，达70.3%；药物洗脱支架对抑制靶病变血管形成最有效，可达61.4%[12]。基因治疗主要是将目的基因导入罪犯血管内，发挥促再内皮化作用及血栓溶解，抑制平滑肌细胞增殖减少ISR的发生风险。
4 中医药对ISNA的防治
4.1 中药汤剂治疗
对冠心病PCI术后再狭窄的中医证型研究结果显示：支架内再狭窄的病机主要为瘀血、痰浊、阳虚、气虚、阴虚等，尤其是瘀血及痰浊二证多见[13-15]；另外，与PCI术后无再狭窄组相比，再狭窄组的证型更加复杂。《血证论》云“瘀血不去，新血不生。”瘀血不除，冠脉供血不足，心脏不能正常工作，因此活血化瘀是防治介入术后再狭窄的主要治疗方法之一。代国方等[16]报道，通脉方可抑制血小板释放，减少血小板聚集，降低VSMC增殖和迁移，证实通脉方可减少ISR的发生。邹国辉等[17]发现解毒活血方可降低血浆IL-1β、TNF-α表达水平及NF-κB活性，降低 ISR 的发生率。Chen等[18]报道PCI术后患者长期服用芎芍胶囊可降低冠脉内动脉的再狭窄，且安全有效。
4.2 中成药治疗
4.2.1 通心络胶囊 通心络胶囊的主要成分为人参、水蛭、全蝎、降香、乳 香（制）、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、酸枣仁（炒）、冰片等，主要功效是益气活血、通络止痛。在临床上主要适用于冠心病心绞痛之心气虚乏、血络淤阻证。症见胸部憋闷，刺痛，绞痛，疼痛固定不移，气短乏力，舌质紫黯或有瘀斑，脉细涩或结代等。有研究发现通心络胶囊可应用于拮抗血管的内皮损伤进程，并可恢复血管内皮损伤后的功能[19]。
4.2.2 丹蒌片 丹蒌片主要成分为瓜蒌皮、葛根、薤白、丹参、川芎、赤芍、泽泻、黄芪、骨碎补、郁金。其功效是宽胸通阳、化痰散结、活血化瘀。适用于痰瘀互结所致的胸痹心痛，症见胸闷胸痛，憋闷，舌质紫黯，苔白腻，冠心病心绞痛见上述症候者。李振宇等[20]研究发现，丹蒌片可显着改善痰瘀互阻型的冠心病患者的临床症状，提高其生存质量。
4.2.3 复方丹参滴丸 其主要成分为丹参、三七、冰片。功效是活血化瘀、理气止痛。临床主要用于治疗气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛的冠心病患者。此药也被广泛应用于临床。
5 对ISNA的干预
对ISNA的干预是预防ISR的重要途径。现代医学技术的改进如药物涂层、支架结构、生产工艺等及全身药物的干预包括抗炎、抗血小板、抗凝、调脂、基因治疗等治疗方法运用于临床或动物实验中取得了一定的效果。但是与预期目标仍有不少差距。因中药具有多途径、多靶点的整合调控作用。不少学者将目标转向传统的中医药领域，以化痰、活血、解毒等为治疗法则，探索中医药在ISNA中的防治作用。研究证实化瘀活血方可以调节脂质代谢、防治血栓形成、保护内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖等，达到防治ISR，改善PCI的临床预后。胡运琴[21]以益气活血化痰方治疗冠心病 PCI 术后再狭窄21例，结果发现与西药对照组患者相比较，中药治疗组心绞痛发作次数、发作持续时间均有明显改善；治疗组未出现临床心脏不良事件，对照组出现4例，两组间对比有显着性差异（P < 0.05）。
另针对冠心病患者介入术后应加强自我管理和约束。一方面术后应遵医嘱规范长时间服用阿司匹林、氯吡格雷等抗凝药物防止支架内再血栓；另一方面病患应保持健康的生活方式，包括饮食控制、多食蔬菜水果，适当运动，坚持戒烟戒酒等。部分患者还需正规的心脏康复治疗，以改善预后。
6 小结
综上所述，冠心病DES支架置入后形成的ISNA一方面由于斑块进展导致管腔丢失造成ISNA；另一方面支架内皮化不全，斑块不稳定，内膜破裂形成支架内血栓。ISNA形成与MACE的发生密切相关。因此探究 ISNA 的发生机制及防治办法可能是预防ISR及LST的重要途径，也可改善冠心病患者支架置入后的远期效果。目前临床上运用中医药防治冠心病PCI术后ISNA的问题已有初步研究。相信随着医学科学技术的进步及全体中医人的努力，探索研究中医药防治冠心病PCI术后ISNA、ISR及LST等问题，更加合理科学指导临床用药，这些难题最终会被解决。
[参考文献]
[1] Wong DT，Soh SY，Malaiapan Y. In-stent thrombosis due to neoatherosclerosis：insight from optical coherence tomography [J]. J Invasive Cardiol，2013，25（6）：304.
[2] Tian F，Chen Y，Liu H，et al. Assessment of characteristics of neointimal hyperplasia after drug-eluting stent implantation in patients with diabetes mellitus：an optical coherence tomography analysis [J]. Cardiology，2014，128（1）：34-40.
[3] 陈玉善，张金盈，关怀敏，等.应用光学相干断层成像评价药物洗脱支架术后再发急性冠脉综合征患者的原因[J].医药论坛杂志 ，2013，34（8）：13-15，18.
[4] Nakazawa G，Otsuka F，Nakano M，et al. The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents [J]. J Am Coll Cardiol，2011，57（11）：1314-1322.
[5] Park SJ，Kang SJ，Virmani R，et al. In-stent neoatherosclerosis：a final common pathway of late stent failure [J]. J Am Coll Cardiol，2012，59（23）：2051-2057.
[6] Kang SJ，Mintz GS，Akasaka T，et al. Optical coherence tomographic analysis of in-stent neoatherosclerosis after drug-eluting stent implantation [J]. Circulation，2011，123（25）：2954-2963.
[7] Touchard AG，Schwartz RS. Preclinical restenosis models：challenges and successes [J]. Toxicol Pathol，2006，34（1）：11-18.
[8] Taniwaki M，Windecker S，Zaugg S，et al. The association between in-stent neoatherosclerosis and native coronary artery disease progression：a long-term angiographic and optical coherence tomography cohort study [J]. Eur Heart J. 2015，36（32）：2167-2176.
[9] 李承辉.血府逐瘀汤对冠心病行介入治疗术后患者心绞痛的影响[J].世界最新医学信息文摘，2015，17（A3）：199-204.
[10] 李松，张敏州，邹旭，等.辨证分型治疗对冠心病介人术后患者血浆FIB及血脂的影响[J].南京中医药大学学报，2005，21（2）：89-92.
[11] 杨华伟.加味温胆汤对冠心病PCI术后左室收缩功能的影响[J].中国当代医药，2010，17（22）：128-131.
[12] Giacoppo D，Gargiulo G. Treatment strategies for coronary in-stent restnosis：systematic review and heerarchical Bayesian network meta-analysis of 24randomised trials and 4880 patients [J]. BMJ，2015，351.
[13] 狄佳.活血化瘀法对冠状动脉小血管长病变支架术后再狭窄的影响研究[C]//中华医学会、中华医学会急诊医学分会.中华医学会急诊医学分会第十六次全国急诊医学学术年会论文集，2013：1.
[14] 付达，郝晓丹，刘真.从瘀毒理论探讨冠状动脉支架内再狭窄的预防[J].中医学报，2017，32（2）：257-259.
[15] 徐惠梅，海锦歌.支架内再狭窄的中医药研究进展[J].黑龙江中医药，2013，43（4）：8-9.
[16] 代国方，张保珠，王菲.通脉方防治冠脉支架植入术后气虚血瘀型病人再狭窄的临床研[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15（2）：136-142.
[17] 邹国辉，黄小燕，唐娜娜，等.解毒活血方对经皮冠状动脉介入术后患者NF-κB、IL-1β、TNF-α变化及支架内再狭窄的影响[J].广州中医药大学学报，2017，34（1）：1-5.
[18] Chen KJ，Shi DZ，Xu H，et al，XS0601 reduces the incidence of restenosis ：a prospective study of 335 patients undergoing percutaneous coronary intervention in China [J]. Chin Med J，2006，119（1）：6-13.
[19] 朱烨，唐元升.通心络胶囊对血管内皮损伤的保护作用[J].山东医药，2011，51（17）：113-114.
[20] 李振宇，张洁玉，耿乃志，等.丹蒌片治疗痰瘀互结型心绞痛的疗效观察[J].中国临床保健杂志，2016，19（4）：412-416.
[21] 胡运琴.益气活血祛痰法防治冠状动脉支架术后再狭窄21例[J].河南中医，2010，30（7）：675-676.
（收稿日期：2017-04-20 本文编辑：苏 畅）
