马天飞 唐域
[摘要] 目的 探讨奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期结直肠癌患者的临床效果。 方法 回顾性分析2013年3月～2015年1月辽宁省肿瘤医院收治的晚期结直肠癌患者86例的临床资料，根据化疗方案的不同将其分为观察组（46例）和对照组（40例）。观察组采用奥沙利铂联合替吉奥治疗，对照组采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗，21 d为1个周期。两组患者均治疗6个周期。比较两组患者临床有效率、疾病控制率、远期预后、不良反应发生率，以及治疗前后肿瘤标志物水平。 结果 观察组临床有效率（58.70%）和疾病控制率（71.74%）均高于对照组（35.00%、50.00%），差异有统计学意义（P < 0.05）；Log-rank检验显示，观察组死亡风险率显着低于对照组（χ2=3.952，P < 0.05）；观察组（3级以上）总不良反应发生率（10.87%）显着低于对照组（27.50%），差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后，两组患者癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原19-9（CA19-9）和胸苷激酶1（TK1）等肿瘤标志物水平显着低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 奥沙利铂联合替吉奥方案治疗晚期结直肠癌的效果和安全性较好，且能够有效降低肿瘤标志物水平，改善患者的生存预期。
[关键词] 奥沙利铂；替吉奥；结直肠癌；预后；肿瘤标志物
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0094-04
[Abstract] Objective To investigate the effects of Oxaliplatin combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium in the treatment of patients with advanced colorectal cancer. Methods The clinical data of 86 patients with advanced colorectal cancer admitted to Liaoning Cancer Hospital & Institute from March 2013 to January 2015 was analyzed retrospectively， and they were divided into observation group （46 cases） and control group （40 cases） according to the difference of chemotherapy regimen. The observation group was given Oxaliplatin combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium. The control group was given Oxaliplatin combined with Capecitabine， 21 d was as a course， both groups were treated for 6 courses. The clinical effective rate， disease control rate， long-term prognosis， the incidence of adverse reactions and the levels of tumor markers before and after treatment between the two groups were compared. Results The clinical effective rate （58.70%） and disease control rate （71.74%） in the observation group were significantly higher than those in the control group （35.00%， 50.00%） （P < 0.05）； Log-rank test showed that the risk of death in the observation group was significantly lower than that in the control group （χ2 = 3.952， P < 0.05）. The total incidence of adverse reactions （above 3 levels） in the observation group （10.87%） was significantly lower than that of the control group （27.50%） （P < 0.05）. After treatment， the levels of tumor markers such as carcino-embryonic antigen （CEA）， alpha fetoprotein （AFP）， cancer antigen 19-9 （CA19-9） and thymidine kinase 1 （TK-1） in the two groups were significantly lower than those before treatment， which of the observation group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The efficacy and safety of Oxaliplatin combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium in the treatment of advanced colorectal cancer are good， which can effectively decrease the levels of tumor markers and improve the prognosis of patients.
[Key words] Oxaliplatin； Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium； Colorectal cancer； Prognosis； Tumor marker
结直肠癌（colorectal cancer）是临床上常见的恶性肿瘤之一，流行病学调查显示[1]，2011年我国结直肠癌的发病率和死亡率分别为23.03/10万、11.11/10万，城市远高于农村，且逐年上升。结直肠癌早期临床表现不典型而易被忽视，导致多数患者就诊时疾病已进展至中晚期。目前临床上手术切除辅以术后化疗是治疗结直肠癌的最佳方案，但临床调查表明[2]，60%左右的患者就诊时已达进展期或出现远处转移，失去根治性手术机会。对于此类患者选择安全有效的化疗方案对于延长患者生存期、提高生存质量显得尤为重要。以往临床多采用5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合奥沙利铂化疗方案，长期临床实践表明[3-4]，传统的5-Fu易引起静脉炎等不良反应，副作用相对较大。近年来，随着新型化疗药物的不断研制，5-Fu的替代药物替吉奥和卡培他滨在治疗结肠癌中显示了一定的优势[5]，但鲜见对两种药物联合奥沙利铂治疗对结直肠癌预后及肿瘤标志物水平对比的报道。本研究回顾性分析奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期结直肠癌的临床效果，为临床治疗结直肠癌提供科学依据，现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2013年3月～2015年1月辽宁省肿瘤医院收治的晚期结直肠癌患者86例的临床资料，其中，男54例，女32例，年龄47～65岁，平均（56.6±3.9）岁。纳入标准：①根据细胞学检查和临床病理检查均确诊为结肠癌晚期；②均为局部病灶晚期，部分患者存在淋巴结和远处转移；③TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期（Ⅲ期患者先行6个周期新辅助化疗而后行手术治疗，Ⅳ患者至少存在一处远处转移）；④身体状况评分（KPS）≥60分；⑤预计生存期≥6个月；⑥血常规、胸片、心电图、肝肾功生化检测未见明显异常；⑦无免疫功能障碍性疾病；⑧入组前未进行任何化疗措施；⑨患者及家属签署化疗知情同意书。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。根据患者选择的化疗方案不同将其分为观察组（46例）和对照组（40例）。两组患者性别、年龄、肿瘤分期、病理分型、转移部位等基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。1.2 方法
观察组采用奥沙利铂联合替吉奥方案治疗，具体如下：奥沙利铂[齐鲁制药（海南）有限公司，批号：20121230]130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注；替吉奥（山东新时代药业有限公司，批号：20130611），按照80 mg/m2，分早晚2次口服，连续用药14 d，休息7 d。对照组采用奥沙利铂联合卡培他滨方案（XELOX方案）治疗，具体如下：奥沙利铂130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注；卡培他滨（希罗达）1000 mg/m2，2次/d，连续用药14 d，休息7 d。两组患者用药期间密切监测患者电解质、血常规、肝肾功变化，若出现白细胞计数<3.0×109/L和/或血小板计数<80×109/L，则暂停用药，并给予升白细胞、升血小板药物治疗，待血液毒性缓解后方可在此用药，不补充停药期间未服用药的剂量。两组患者均治疗6个周期，21 d为1个周期。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效评价 对于存在远处转移的患者按照原发病灶大小判断疗效，采用WHO制定的实体瘤疗效评价标准[6]，具体如下，完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及最大垂直的乘积减少>50%，维持4周以上；无变化（NC）或病变稳定（SD）：病变两径乘积缩小≤50%，增大≥25%；进展（PD）：病变两径乘积增大超过25%或出现新的病变。临床有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+NC。
1.3.2 不良反应发生率 记录患者化疗期间出现的红细胞、白细胞、血小板减少和呼吸道感染、肝功能异常、周围神经炎、胃肠道反应、皮肤色素沉着等3级以上不良反应发生情况。
1.3.3 肿瘤标志物 在化疗前和化疗后清晨，抽取患者空腹静脉血，经高速离心机离心后测定血清癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原19-9（CA19-9）和胸苷激酶1（TK1）水平，4种标志物的水平由相应酶联免疫吸附法检测试剂盒及其配套试剂（美国R&D;公司生产，采购自上海润裕生物公司），使用HBS-1096A全自动酶标仪（南京德铁实验设备有限公司）进行定量检测。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；两组患者生存分析采用Cox回归模型，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组晚期结直肠癌患者RR和DCR比较
治疗6个周期后，观察组RR和DCR均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
2.2 两组晚期结直肠癌患者Cox生存分析比较
Log-rank检验显示，观察组患者的死亡风险率显着低于对照组，差异有统计学意义（χ2=3.952，P = 0.047）。见图1。
2.3 两组晚期结直肠癌患者不良反应发生率比较
观察组患者（3级以上）总不良反应发生率（10.87%）显着低于对照组（27.50%），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。
2.4 两组晚期结直肠癌患者治疗前后肿瘤标志物水平比较
治疗后，两组患者CEA、AFP、CA19-9和TK-1等肿瘤标志物水平均显着低于治疗前（P < 0.05），且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。
3 讨论
结直肠癌是中国发病率第3位的消化道恶性肿瘤，结直肠癌对化疗药物相当敏感，对于晚期失去根治性手术机会的患者，化疗可有效提高患者5年生存率，改善患者生存质量，已成为治疗晚期结直肠癌的重要手段[7]。奥沙利铂联合5-Fu是治疗晚期结直肠癌的常用治疗方案[8]，但其副作用较大；近年来，替吉奥和卡培他滨作为5-Fu替代药物在临床上得到了广泛应用[9-10]，但关于两种药物联合奥沙利铂治疗结直肠癌对患者的预后和肿瘤标志物的影响尚存在争议。
卡培他滨为5-Fu的前体，本身无细胞毒性，经肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨基酶转化并随血流进入肿瘤组织后，经胸苷酸磷酸化酶（TP）转化成为有活性的5-Fu[11]。不同组织类型的TP活性不同，肿瘤中的TP活性对卡培他滨转化为5-Fu有着重要影响；较高的TP水平有利于药物转化为5-Fu这一最终作用形式，促进药物对肿瘤增殖的干扰。同时，5-Fu存在较高的耐药率和复发率，这与耐药和肿瘤组织内相关代谢酶对化疗药物的分解有关。多种酶类参与了肿瘤细胞对5-Fu的水解，而二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5-Fu水解起始酶和限速酶[12]。替吉奥是由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成的复方制剂，吉美嘧啶作为DPD的一种抑制剂，通过抑制DPD的活性而降低5-Fu被水解而失效的风险，能使5-Fu长久发挥抗肿瘤作用[13]。多项基于东方人群的分子学和流行病学研究显示，替吉奥在东亚人群中的疗效明显优于卡培他滨，这可能与东亚人群中的5-Fu 分解DPD对替吉奥更为敏感有关[14-15]。
RR和DCR是评价实体肿瘤放化疗治疗效果的常用指标，并能够反映出肿瘤对于化疗药物的敏感程度。本研究结果显示，化疗6个周期后，观察组RR和DCR均明显高于对照组（P < 0.05），这与张凯等[16]应用奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期结直肠癌的研究结果相一致。较高的初期化疗疗效说明在短期疗效方面奥沙利铂联合替吉奥方案优于XELOX方案，而日本肿瘤协会已将替吉奥联合奥沙利铂方案作为结直肠癌的一线化疗方案[17]。
改善肿瘤患者（特别是晚期患者）的生存预后是肿瘤治疗的重要目标，也是评价化疗药物的重要指标。本研究Log-rank检验显示，尽管两组患者1、3年生存率比较不存在明显差异，但观察组患者的死亡风险明显降低，且低于对照组（P < 0.05），结果提示，应用奥沙利铂联合替吉奥后可以显着提高患者生存率，与李凌云等[18]在研究奥沙利铂联合替吉奥和卡培他滨治疗晚期结直肠癌患者效果分析中的结论类似。
化疗药物通常有较为严重的不良反应，严重的不良反应（3级以上）不仅会引起患者重要器官的损伤，还会导致患者停止化疗进程，从而影响临床疗效。本研究结果显示，观察组3级以上总不良反应发生率显着低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。国外研究报道显示[19]，胃肠道反应、皮肤色素沉着、手足综合征及三系细胞减少是奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期结直肠癌前4位的不良反应，但早期发现和给予正确治疗后，严重手足综合征发生率可以得到明显降低。
肿瘤标志物在肿瘤的筛查、诊断和治疗后随访中有着重要作用，在化疗后，多项研究显示，CEA、AFP、CA19-9和TK1等肿瘤标志物的水平与肿瘤复发程度存在较高的相关性[20]。本研究中，治疗后两组患者CEA、AFP、CA19-9和TK-1等肿瘤标志物水平显着低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P < 0.05），结果提示，奥沙利铂联合替吉奥能够有效降低肿瘤标志物水平，改善患者的生存预期。
综上所述，应用奥沙利铂联合替吉奥方案治疗晚期结直肠癌的效果和安全性较好，可以有效降低肿瘤标志物水平，改善患者的生存预期。但本研究样本量较少，且为回顾性研究，后期仍需大样本前瞻性对照研究来进一步论证此结论。
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